前沿速递 | 雷替曲塞联合S-1和贝伐珠单抗治疗经过大量预处理的转移性结直肠癌的真实世界结果

结直肠癌 (CRC) 是全球最常见的癌症死亡原因之一。2020 年，全球新诊断病例约 1,930 万例，死亡人数超过 9,958,133 例。该疾病的沉重负担和较差的五年总生存率（OS，5- 38%）提出了更大的全球挑战。因此，探索更多的治疗策略来提高转移性CRC患者的OS至关重要。

目前，微卫星不稳定状态（MSI-H或MSI-L/MSS）或错配修复蛋白表型（dMMR或pMMR）是指导治疗的重要预测生物标志物，NCCN和CSCO临床指南推荐免疫疗法作为所有dMMR/ MSI-H mCRC。对于大多数具有低微卫星不稳定性、微卫星稳定性或良好错配修复 (MSI-L/MSS/pMMR) 的患者，氟嘧啶、伊立替康和奥沙利铂（联合或不联合靶向治疗，包括贝伐单抗或西妥昔单抗（仅适用于 RAS 野生型））是普适的治疗方法。

三线治疗策略之一是重新引入一线化疗。然而，回顾性小样本研究表明，重新引入一线化疗的疗效非常有限，并且手足皮肤反应和周围神经毒性等不良事件可能会复发或累积。二线可以使用其他药物，包括瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS102，均为口服给药，但这些疗法很昂贵。因此，对于标准治疗耐药的转移性结直肠癌的治疗仍然存在未满足的临床需求。

雷替曲塞是一种抗代谢叶酸类似物，通过还原叶酸载体转运至细胞内，并通过叶酸聚谷氨酸合酶转化为聚谷氨酸，由于其良好的疗效和安全性，在全球临床指南推荐的一线或二线治疗中占有一席之地。值得注意的是，雷替曲塞作用于胸苷酸合酶（TS酶）的叶酸结合位点，不依赖二氢嘧啶脱氢酶（DPD酶）代谢，与5FU不同，5FU转化为脱氧尿嘧啶核苷酸并结合于胸苷酸合酶的嘧啶结合位点。

临床前研究表明，雷替曲塞和5-FU具有不完全重叠的抗肿瘤活性谱。我们推断，雷替曲塞与另一种由5FU前药替加氟、DPD酶抑制剂吉美嘧啶和奥替拉西钾组成的氟尿嘧啶衍生物S-1联合使用，也可以增强抗肿瘤活性。

鉴于 2017 年治疗选择有限，我们在临床实践中应用雷替曲塞加 S-1 和贝伐珠单抗治疗经过大量治疗的转移性 CRC 患者，这些患者几乎没有其他可观的治疗选择。这项回顾性研究旨在评估雷替曲塞联合S-1和贝伐珠单抗在临床真实环境中针对经过大量预处理的转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性。

我们回顾了2017年10月至2021年12月期间，接受雷替曲塞+ S-1和贝伐珠单抗治疗的转移性结直肠癌难治患者的记录。研究终点包括中位总生存期(OS)、总缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)和不良事件(AEs)。

治疗方案包括每 21 天在第 1 天静脉输注雷替曲塞 (4 mg/m2) 和贝伐单抗 (7.5 mg/kg)。根据体表面积口服S-1（40−60 mg），每天两次，持续14天（体表面积<1.25 m2，40 mg bid；≥1.25-<1.5 m2，50 mg bid；≥1.5 m2，60 mg bid），然后休息 1 周。

先前接受过标准化疗的44例转移性结直肠癌患者入组，接受了由雷替曲塞+ S-1和贝伐珠单抗组成的方案。截至2022年3月，中位随访时间为23.2个月(95%置信区间15.8 - 30.6)。中位OS和中位PFS分别为13.5个月(95% CI 9.9-17.1)和4.7个月(95% CI 3.6-5.8)， 16周PFS率为60.9%。

在43例可测量病变患者中，ORR和DCR分别为7.0%(3/43)和65.1%(28/43)。无腹膜转移(P = 0.003，风险比0.160,95% CI 0.048 ~ 0.531)、癌胚抗原水平较低(≤42.8 ng/mL) (P = 0.039, HR 0.382,95% CI 0.153 ~ 0.952)、既往未同时使用血管内皮生长因子抑制剂(VEGF)和S-1 (P = 0.020, HR 0.215,95% CI 0.059 ~ 0.785)的患者有较好的OS。任何级别的治疗相关不良事件发生率为88.6%，其中大多数为轻至中度，未发生治疗相关死亡。

雷替曲塞联合S-1和贝伐珠单抗显示出良好的抗肿瘤活性和安全性，可能成为对标准治疗难治性或不耐受的转移性结直肠癌患者的替代方案。