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间充质-上皮转化（MET）14号外显子跳跃突变（MET 14跳突）是一种独特的非小细胞肺癌（NSCLC）驱动基因变异。临床上，MET 14号外显子跳跃突变最常见的检测方法是DNA测序。然而，由于一些不包含MET 14号外显子剪接点的体细胞变异也可能导致MET 14跳突。因此，RNA测序才是检测MET 14跳突最准确的方法。有研究者基于RNA测序分析了中国人群MET 14跳突的发生率及其PD-L1表达情况的相关性，本文对此进行解读和分享。NSCLC约占所有肺癌的85%，其中腺癌（ADC）和鳞状细胞癌（SCC）是NSCLC最常见的组织亚型，分别占50%和30%[1]。近期，MET基因的激活突变逐渐被公认为NSCLC的潜在治疗靶点。MET是一种受体酪氨酸激酶，当与肝细胞生长因子（HGF）配体结合时被激活，形成同源二聚体，随后激活激酶结构域。这个过程可触发下游信号通路级联反应，促进肿瘤细胞增殖、细胞周期进展、迁移和侵袭。MET的异常激活还可触发下游PI3K/AKT/mTOR和RAS/ERK/MAPK通路的结构性激活，参与肿瘤的发生和发展[2]。MET 14跳突已被证实是NSCLC治疗靶点，在TCGA数据库肺ADC中发生率为4.3%[3]。MET 14跳突可导致E3泛素蛋白连接酶（CBL）有效结合所必需的膜旁区域缺失，导致MET的稳定性和致癌潜力增加，并增加了对MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的敏感性[4]。MET 14跳突在台湾NSCLC患者发生率约为4.0%，香港为2.6%，中国大陆为0.9%，韩国为2.13%，美国为2.1%-3%[4-6]。MET 14跳突发生率的差异可能与检测方法学、标本来源和种族差异有关。在本研究中，研究者使用基于靶向RNA的下一代测序（NGS）检测了951例中国NSCLC患者MET 14号外显子的变异情况。此外，在这些患者中，NSCLC其他主要驱动基因突变和PD-L1表达情况也被一并分析。本研究共纳入951例NSCLC患者，其临床特征总结如表1所示。入组患者的中位年龄为63岁，男性占55.3%（526/951）。吸烟史方面，51.1%（454/888）的患者从不吸烟，48.9%（434/888）曾经吸烟（63例资料缺失）。组织学亚型主要为ADC（81.2%，772/951）和SCC（15.9%，151/951）。其他组织学亚型包括腺鳞癌（ASC，1.2%，11/951）、大细胞癌（LCC，0.7%，7/951）、肉瘤样癌（SC，0.4%，4/951）和粘液表皮样癌（MEC，0.1%，1/951）。可获取病理分期信息的608例患者中，I期占17.3%（105/608），II期占4.4%（27/608），III期占16.4%（100/608），IV期占61.9%（376/608）。检测到16例MET 14跳突，占NSCLC患者总数的1.7%（16/951）（图1A）。其中ADC 14例（87.5%），ASC 1例（6.3%），SC 1例（6.3%）。本研究未在SCC或其他组织学类型检测发现MET 14跳突。ADC和非鳞NSCLC的发生率分别为1.8%（14/772）和2.0%（16/800）。在本研究中，肿瘤标本是通过三种不同的方法获得的：手术切除、经皮肺活检（PTNB）和经支气管镜肺活检（TBLB）。NSCLC手术切除标本中MET 14跳突的检出率为2.3%（8/344），在ADC中为2.0%（6/307）（图1A）。951例NSCLC患者驱动基因突变情况如图1所示：EGFR突变444例（46.7%），KRAS突变99例（10.4%），ALK重排52例（5.5%），ERBB2突变31例（3.3%），BRAF突变18例（1.9%），ROS1重排13例（1.4%），ERBB4突变12例（1.3%），RET重排10例（1.1%）。也在ADC人群中评估了基因改变的比例（图1，左图）。与总体NSCLC患者相比，ADC中EGFR突变和ALK重排的比例略高。图1. NSCLC（A）和肺腺癌（B）中不同来源标本驱动基因检出情况
表1展示了16例携带MET 14跳突的患者临床病理特征。除1例患者（59岁）外，其余均>60岁。MET 14跳突NSCLC患者与其他驱动基因突变NSCLC患者的中位年龄有显著差异，如ALK（66 vs 54，P=0.001）和ROS1（66 vs 59，P=0.010；图2A），表明MET 14跳突患者比其他驱动基因突变患者年龄更大。此外，MET 14跳突和野生型患者中，性别和从不吸烟的比例没有显著差异。未发现MET 14跳突与肿瘤原发灶位置和分期之间存在显著的关联（图2B和C）。图2. MET 14跳突患者的临床特点。（A）具有不同驱动基因突变的患者中位年龄。（B） MET 14跳突和野生型群体的性别比例。（C） MET 14跳突和野生型群体的吸烟史比较。（D）PD-L1在MET 14跳突、MET 14野生型、EGFR突变和EGFR野生型群体中的表达状况。
共有364例患者进行了c-MET免疫组化（IHC）检测并归入c-MET队列。根据染色强度（阴性、弱、中、强）和肿瘤细胞的阳性率，c-MET队列中的患者被分为4个亚组：3+（n=49，13.5%）、2+（n=160，44.0%）、1+（n=122，33.5%）和0（n=33，9.0%）。c-MET队列有MET 14跳突患者7例，3例（42.9%）评分为3+，3例（42.9%）评分为2+，1例（14.2%）评分为1+。MET 14跳突、MET 14野生型患者中分别有85.7%（6/7）和56.9%（203/357）的NSCLC患者出现MET过表达，卡方检验显示两组间无显著差异（P=0.253）。当有足够的组织标本时，研究者使用IHC评估PD-L1的表达状态。采用肿瘤比例评分（TPS）评价PD-L1蛋白的表达情况。在401例接受PD-L1表达检测的患者中，PD-L1阴性（1%<TPS）196例（48.9%），低表达（1%≤TPS≤49%）132例（32.9%），高表达（TPS≥50%）73例（18.2%）（表1）。本队列中有13例携带MET 14跳突的患者，其中PD-L1高表达9例（69.2%），PD-L1低表达或阴性4例（30.8%）（表1）。MET 14跳突和MET 14野生型患者PD-L1表达状态差异有统计学意义，携带MET 14跳突的NSCLC患者PD-L1倾向于高表达（69.2% vs 17.3%，P<0.01）。相反，与EGFR野生型患者相比，EGFR突变患者PD-L1高表达的比例显著更低（9.3%比26.9%，P<0.01；图2D）。基于DNA和RNA的NGS被用于识别肺癌相关基因改变，包括融合、截断、框内突变和错义突变。在16例MET 14跳突患者中，1例EGFR外显子19缺失，突变丰度低（EGFR c.2240_2257 del，1.41%）。其他常见致癌驱动基因如KRAS、ALK、ROS1、RET等均未发现与MET 14跳突相关的突变。在EGFR/KRAS/ALK/ROS1/RET野生型NSCLC患者中，MET 14跳突检出率为4.7%（16/340）。作为一种主要的抑癌基因，TP53共突变在驱动基因突变阳性人群中广泛存在。在本研究中，48%（444/935）的NSCLC患者检测到TP53突变，其中46.2%（205/444）携带EGFR突变，49.5%（49/99）携带KRAS突变，21.2%（11/52）携带ALK重排，38.5%（5/13）携带ROS1重排，20%（2/10） 携带RET重排。在MET 14跳突和野生型患者中，TP53共突变的比例分别为37.5%（6/16）和47.5%（444/935），两组间差异无统计学意义。根据基于RNA的NGS评估结果，东亚人群肺ADC MET 14跳突的发生率与西方人群相近。MET 14跳突NSCLC患者年龄大于其他驱动基因突变患者，如EGFR、ALK和ROS1。此外，PD-L1倾向于在MET 14跳突NSCLC患者中高表达。
本文主要参考
[1]Xu Z, Li H, Dong Y, et al. Incidence and PD-L1 Expression of MET 14 Skipping in Chinese Population: A Non-Selective NSCLC Cohort Study Using RNA-Based Sequencing. Onco Targets Ther. 2020;13:6245-6253. Published 2020 Jun 30. doi:10.2147/OTT.S241231。
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