Moderna最新论文：用mRNA表达IgA单抗，被动防御病菌感染

2023-11-10 20:11

COVID-19大流行揭示了mRNA疫苗技术在抗击传染病方面的巨大潜力。相比传统疫苗，mRNA作为平台技术的固有优势是无需大规模蛋白质制造和纯化。虽然迄今为止对于mRNA技术的关注主要集中于疫苗，但mRNA平台还适用于多种人类免疫相关大分子的表达。例如，2021年底，Moderna公司发布了一项基孔肯雅病毒mRNA疫苗1期临床试验结果，使用脂质纳米颗粒（LNP）封装编码了基孔肯雅病毒的特异性中和单克隆抗体（mAb）的mRNA。还有研究探索了使用mRNA在体内表达靶向HIV-1包膜蛋白的广泛中和抗体（bnAb）来预防艾滋病。

免疫球蛋白A（IgA）是人类胃肠道和上呼吸道黏膜分泌物中的主要抗体同种型，在这些部位，它作为第一道防线，对抗致病性和机会性细菌病原体。人类有两个IgA亚型——IgA1和IgA2，分泌IgA的B细胞在黏膜相关淋巴组织（MALT）中产生，以应对环境抗原和黏膜病原体。来自MALT的B细胞作为常驻浆细胞在黏膜组织中定居，分泌二聚体形式的IgA（dIgA）。dIgA由聚合物Ig受体（pIgR）积极转运穿过某些上皮细胞屏障，并作为分泌型IgA（SIgA）释放到黏膜分泌物中。无论是IgG还是循环中IgA的主要形式单克隆IgA（mIgA），都不会被pIgR积极转运到黏膜分泌物中。因此，在全身和黏膜抗体库之间存在明显的划分。

肠道和上呼吸道的黏膜表面不断暴露于各种常驻微生物群落，以及机会性细菌和致病菌。食源性病原体例如鼠伤寒沙门氏菌（STm）很容易侵入肠道组织，虽然抗生素治疗可以清除STm感染，但耐药细菌亚群可能持续存在。同样，铜绿假单胞菌（PA）等感染一旦在肺部扎根，就很难清除。

考虑到这一点，迫切需要采取预防和治疗干预措施，以防止细菌病原体在脆弱组织中定植，并及时清除感染。IgA非常适合完成这些任务，特别是如果病原体特异性抗体可以以足够的浓度进入黏膜分泌物，能够尽早干扰病原体的感染过程。

近日，mRNA疫苗巨头 Moderna 公司在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：An mRNA-based platform for the delivery of pathogen-specific IgA into mucosal secretions 的研究论文。

该研究使用LNP-mRNA平台，编码细菌病原体特异性免疫球蛋白A（IgA）单克隆抗体，能够被递送到黏膜分泌物中，在体内生成结构和功能完整的人类IgA，并有效防御鼠伤寒沙门氏菌（STm）和铜绿假单胞菌（PA）的感染入侵。

这些结果表明，mRNA编码抗体技术可以作为在黏膜表面拦截细菌病原体的有效手段，为预防和治疗干预开辟了新途径。

使用IgA进行被动免疫不是一个新概念，但由于生产重组IgA（IgAR）和提供足够数量以持续发挥作用存在障碍，实施这一概念具有挑战性。此外，人类IgA蛋白高度糖基化，从生物制药的角度来看，这带来了挑战，因为N-糖基化会影响构象、热稳定性、折叠效率、溶解度和对蛋白水解的易感性。

此外，对于大多数临床应用来说，IgAR是难以处理的，因为它表现出比IgG更短的血清半衰期，与内源性人类IgA相比，它从循环中清除得更快。目前有研究正在生成具有所需Fc受体相互作用、更长血清半衰期和可黏膜递送的IgG/IgA嵌合体，但尚未达到临床阶段。

在这项最新研究中，研究团队使用合成mRNA在体内生成结构和功能完整的人类IgA。

Sal4是一种IgA单克隆抗体，其识别鼠伤寒沙门氏菌（STm）的脂多糖O5−抗原，该单抗已被证明可以减少STm对肠道的入侵。CAM003是一种IgG1单抗，其结合铜绿假单胞菌（PA）生物膜成分Psl，并在多种不同的动物模型中显示出保护作用。

研究团队将Sal4和CAM003的重链（HC）、轻链（LC）和J链（J-chain）分别被mRNA编码作为人类IgA2（IgA2mRNA）或IgA1（IgA1mRNA），并与重组IgA（IgAR）相比，在体外和体内进行了表征，以评估mRNA平台产生强效和保护性黏膜单克隆抗体的潜力。

结果显示，与重组IgA（IgAR）相比，脂质纳米颗粒（LNP）递送的mRNA在体内生成的IgA的血清半衰期显著延长，糖基化谱也更接近天然状态。编码靶向鼠伤寒沙门氏菌（STm）特异性IgA的mRNA，显著抑制了细菌对肠道的入侵。而编码靶向铜绿假单胞菌（PA）特异性IgA的mRNA，有效保护了肺部免受感染。

这些结果表明，mRNA编码抗体技术可以作为在黏膜表面拦截细菌病原体的有效手段，为预防和治疗干预开辟了新途径。

论文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(23)00430-5

来源：生物世界

主编微信

（商务合作，重要事宜）

赵编微信（加群小助手）

注：添加微信请备注昵称+单位+研究

生命科学综合交流QQ群:681341860

微信学科群：病毒学群，神经科学群、临床医学、肿瘤学科群、硕博交流群和医药投资交流群（微信群审核要求较高，请各位添加赵编后主动备注单位研究方向）

微信扫码关注该文公众号作者

戳这里提交新闻线索和高质量文章给我们。

来源: qq

点击查看作者最近其他文章