生信工具大幅提高外显子移动元件插入的检出率；罕见病研究将出现再一轮突破

科学

2023-10-20 23:10

Bringing medical advances from the lab to the clinic.

关键词：移动元件插入；罕见病；Nature

今天和黄教授、王博士做交流的时候，我们共同感慨“基因研究是临床科研的重要突破点”。

一方面，基因研究的突破需要基因型和表型的关联，直接参与患者诊疗的医生才能从蛛丝马迹中找到差异“统计学意义”下真正有价值的“生物学意义”。

其次，基因研究相对来说更容易做，规范采血、严格随访和记录病例，加基金资助，就可以做成一系列高质量的结果。

第三，也是最重要的，患者样本库和临床资料库在医生手里，这可以避开强悍生物学家的竞争，从而获得差异性优势。

讨论之余，我们也重点解析了基因研究中重要而未解决的问题：移动元件插入的研究。

1，重要、但研究严重不足的外显子移动元件插入突变

移动元件插入(Mobile element insertions, MEIs) 指的是移动遗传元件在基因组中的插入事件。MEIs是基因组中可以转位的DNA片段，它们可以从一个位置复制或移动到另一个位置。

MEIs是基因组变异的一种形式，与SNPs（单核苷酸多态性）和CNVs（拷贝数变异）一样，是遗传学研究中的重要对象。

在疾病的发病机制中，MEIs可以起到以下作用：

1）基因中断：

如果移动元件插入到功能基因的关键区域，如编码区或调控区，可能导致基因功能丧失或异常。

2）调控区域变异：

移动元件插入到基因的调控区域可能会改变基因的表达模式，导致基因过度或下调表达。

3）基因融合：

在某些情况下，MEIs可能导致两个不同的基因融合，产生新的、可能有害的基因产品。

4）结构变异：

MEIs可能导致基因组中的更大范围的结构变异，如倒位、缺失或重复。

5）表观遗传影响：

某些移动元件，尤其是LTR反转录病毒，可以携带表观遗传标记，如甲基化，这可能会影响周围基因的表观遗传状态。

作为专门针对基因组中所有编码蛋白质的部分，外显子测序（Exome Sequencing, ES）中的MEIs研究，就有助于更高效地识别和验证与特定疾病相关的遗传变异。

2，既往研究不足是因为检测工具不给力

移动元件插入（MEIs）是已知的遗传疾病原因，但由于遗传测试方法的技术限制，其研究相对较少。尽管已开发了多种生物信息学工具来识别下一代测序数据中的MEIs。然而，大多数工具是专为基因组测序（GS）数据而非外显子测序（ES）数据开发的，而ES数据在常规诊断测试中仍然更为常用。

2023年10月19日，荷兰拉德堡德大学医学中心人类遗传团队在Eur J Hum Genet发表了自己的最新研究进展。

研究者对外显子和基因组数据中的六种MEI检测工具（ERVcaller、MELT、Mobster、SCRAMble、TEMP2和xTea）进行了基准测试。结果显示，不同检测工具在ES和GS数据间的性能存在显著差异。

在所有检测工具中，MELT 在 ES 数据上表现最佳，其与 SCRAMble 的结合大大提高了 MEI 的检出率；将两种工具应用于Solve-RD的10,890个ES样本和Radboudumc的52,624个样本，研究者诊断出10名之前通过常规ES分析一直未被诊断的患者。

该研究表明，MELT和SCRAMble可可靠地用于在ES数据中识别临床相关的MEIs。

编者按：

我们通过Healsan医学大数据分析平台，不断追踪生物医学技术和理论的突破点、寻找最有价值的研究论文以分享给各位同仁。

在SNPs和拷贝数变异检测技术获得突破后，带动了针对基因研究的一系列重要进展和新药研发成功。所以我们也一直在关注着外显子移动元件插入检测上的突破。

本研究的意义

荷兰学者的这项研究显然大幅促进了这一过程。根据该团队的基准测试结果，MELT是最适合用于检测ES数据中MEIs的工具，其次是SCRAMble；结果亦支持了结合SCRAMble和MELT来实现更高的MEI检测率的方法。

在进一步对该检测工具的应用中，研究者新找到了一些既往未被检测到、且为一些罕见病致病因素的MEIs。

这对于罕见病的诊断和治疗都会起到极大的促进作用。

临床科研启发：

检测 MEIs 对于了解许多罕见疾病的遗传基础至关重要。测序技术和生物信息学工具的进步使得识别和表征不明原因遗传性疾病患者的 MEI 变得越来越可行。

一旦确定，这些插入可以为疾病机制和潜在的治疗策略提供有价值的见解。

已有多种罕见疾病与 MEI 有关。例如：

1 型神经纤维瘤病 (NF1)：这种遗传性疾病的某些病例与 NF1 基因中的 Alu 插入有关。
血友病：某些病例与凝血相关基因中插入 LINE 元件有关。
肌营养不良症：在某些情况下，移动元件将自身插入到与肌肉功能相关的基因中，导致各种形式的肌营养不良症。

期待各位同仁充分利用生物医学技术的进步，为解决患者病痛做出更多成就。

参考文献：

【1】 Wijngaard R, et al. Mobile element insertions in rare diseases: a comparative benchmark and reanalysis of 60,000 exome samples. Eur J Hum Genet. 2023 Oct 19. doi: 10.1038/s41431-023-01478-7. Epub ahead of print. PMID: 37853102.

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