科动生物：20年医药老兵联手布局tRNA疗法，“广谱”基因治疗时代到来？

1957年，佛朗西斯·克里克提出了中心法则，定义了遗传信息从DNA到蛋白质的传递，首次提出了从RNA传递到蛋白质需要一个“转接分子“的概念。1965年，罗伯特·霍利首次分离了这个转接分子，即tRNA（Transfer RNA，转运RNA），并阐明了其序列与大致的结构，他也因此获得了1968年的诺贝尔生理学或医学奖。1982年，华人学者简悦威在Nature发表论文，提出了可通过工程化设计特定的阻抑tRNA来治疗β-地中海贫血等遗传病。

尽管人们对于tRNA的研究已超过60年，距离tRNA疗法的提出也超过40年，但tRNA疗法领域的发展却一直十分“低调”，鲜少有企业布局，“不是它很‘低调’大家没看到，而是工程化设计tRNA相当复杂，受到多方面技术的限制。”

科动生物联合创始人魏东博士告诉动脉网：“首先，tRNA序列高度重合，结构特殊，重度修饰，长期以来没有建立有效的生物信息系统导向性设计tRNA, 也没有精准有效的分析方法帮助我们去确定对tRNA特定改造后的分子构架和生物学上的后果，所以无法指导设计和优化；此外，tRNA的表达量很高，远高于大家熟悉的mRNA, 所以改造后的tRNA通过载体递送后的表达量一定要足够高而且适量，才能达到最好的疗效窗口。恰好这几个问题在过去几年都得到了解决，所以工程化tRNA疗法领域就蹦出了新的火花。”

也正是在过去几年，全球范围内开始涌现出一批专注于开发tRNA疗法的生物制药企业。据悉，全球范围内早已有Codone Biotech（科动生物）、Tevard Biosciences、Shape Therapeutics、Alltrna，hC Bioscience、ReCode Therapeutics等生物制药企业布局该领域，这些企业背后不乏站着Flagship、武田风投、ARCH等顶级孵化或风投机构，跨国生物制药公司Vertex等也开始试水。继mRNA疗法大火之后，tRNA疗法或成基因治疗下一风口。

科动生物成立于2022年，是一家专注研发阻抑tRNA(Suppressor-tRNA）的生物医药企业，致力于针对提前终止密码子（Premature Termination Codon）引起的严重疾病开发变革型疗法。科动生物的两位联合创始人魏东博士与孔令洁博士都是制药界老兵，拥有20余年生物制药研发和管理经验。两人既是相识近10年的行业老友，又在过往经验上相辅相成，孔令洁博士的产业经验主要集中在前期研发和CMC生产，魏东博士则在临床转化和公司管理方面有更多的建树。

两位创始人的相遇则要追溯到2014年，当时在机缘巧合下，他们相识于旧金山湾区的一个华人协会。并且魏东博士和孔令洁博士都是在国内基因治疗刚萌芽的时期回国，见证并推动了这一新兴行业在中国的快速发展，多年来彼此互动频繁。经过20余年的积累，两位博士带着丰富的研发和产业经验，以及相同的制药理念，加入了科动生物。

在加入公司前，魏东博士曾在BioMarin、Elan、强生、夏尔等跨国企业领导并管理十余个创新药从I期至III期和报批的全球临床开发，涉及项目包括癌症、神经退行性疾病、自身免疫疾病及遗传病孤儿药研发。2018年回国之后，魏东博士作为推动我国基因治疗的先行者，曾任博雅辑因CEO, 帮助该企业在4年半内从初创成长为国际化的临床阶段的多平台基因疗法公司，并在中国获得第一个基因编辑疗法的临床批件并开展了I期临床。

“在国外领导临床创新项目的十余年里，大部分项目都失败了。”令魏东博士印象最深刻的是，他当时带领的5个阿尔兹海默症项目全都失败了，包括临床III期的项目。他的博士生导师也在魏东博士做阿尔兹海默症的过程中得知自己患有该疾病，最后不幸去世，“那时我的确极度失望，既感觉到了患者和家人对这些药物的迫切需求，又感觉辜负了他们的信任。”

魏东博士感慨：“差不多缓了3年我才重拾信心回到临床研究。做开创性的工作没有前期的失败就永远不会成功。今年美国FDA批准的两款阿尔兹海默症药物，实际上它们的成药机制和产品的形式，都借鉴了很多我们当年失败而来的经验和教训。创新药的成功最后也是站在巨人的肩膀上的，很多时候创业者会成为巨人，我们应有这个担当，同时我们都希望站在巨人的肩膀上获得成功，而不是仅当巨人。科学就是科学，制药就是制药，其中的风险我们要综合分析，与我们的合作者和投资人携手闯出新路来。”

孔令洁博士在国外制药界则曾任默沙东和初创公司 Applied Stemcell的研发副首席科学家/副总监和副总裁等重要领导职位，有超过20年的生物制药、基因治疗和细胞治疗经验。他曾参与了默沙东多个药物的研究开发，其中Januvia^®年销售额超过60亿美元；领导了多项基因治疗和细胞治疗药物的研发，包括推进两个基因治疗和细胞治疗的项目在美国分别进入临床I期和临床II期阶段。

当时在进入Applied Stemcell完成公司初创时期的发展后，孔令洁博士却遇到了难题，“2017年公司开始做产品，所以Applied Stemcell作为甲方公司在美国寻找CDMO。当时我们找了两家在基因治疗领域比较有经验的CDMO，结果却得知一家让我们排队等1年半，一家让我们等两年。迫于时间压力，我们不得不找了一家新兴的CDMO公司合作，但大家跟了15个月最终却没生产出来。”

孔令洁博士一直对此“耿耿于怀”。刚好那年回国他遇到了苏州博腾生物的董事长和CEO，聊了很多关于CDMO的行业问题，“他们当时说要做生物的CDMO，我刚好也因为之前的事萌生了自己组建一个CDMO业务团队的想法，所以一拍即合我就加入了博腾生物担任CSO，管理和发展企业在基因细胞治疗领域的CDMO服务。”

现在，两位创始人共聚上海，在科动生物公司建立了一支国际化的生物医药研发和转化团队，推进在工程化tRNA疗法这个新兴领域中的创新。公司的科学顾问团队由RNA专家，2017年诺贝尔奖获得者Michael Rosbash教授领衔，加上蛋白翻译专家Nahum Sonenberg教授，AAV疗法专家高光坪教授和业内罕见病临床开发高管Gerald Cox博士，为公司全球化的创新研发和临床转化助力。 

工程化tRNA疗法也在近几年科研界和产业界频频发布的好消息中，逐渐显露出优于传统基因疗法的一面，而阻抑tRNA则是这个领域的前锋。

在人类超10000种单基因遗传病中，就有超过4000个基因由于突变可能直接引起疾病或与疾病重要相关，这些疾病基因突变中有10%-15%均是提前终止密码子，直接造成关键蛋白的翻译提前终止，失去功能。工程化设计的阻抑tRNA分子可以在提前终止密码子（PTC）处加上一个特定的氨基酸，从而解除提前了终止密码子对蛋白翻译的影响。针对一种终止密码子的阻抑tRNA，可能用于治疗所有此类提前终止密码子引起的疾病，且不受基因突变位置，基因和疾病的限制。

这个领域的发展在2022年达到了第一个临界点。2022年3月，在Nature杂志上，美国马萨诸塞大学高光坪教授和王丹教授团队发表文章，首次体内概念验证了一种阻抑tRNA疗法能够在长达6个月的时间里恢复罕见遗传病I型粘多糖病的小鼠模型中的全长功能性蛋白的产生。现在科动生物和这两位教授的团队正在开展进一步的研发合作。

基因疗法近年来在临床和产业化取得的显著进步，使一次性治愈从科幻变为现实，但由于主要治疗的遗传病多为罕见病，商业化挑战巨大，即使天价也难以持续。英国的Orchard公司于2022年宣布对于已上市的一款基因疗法产品停止投资，就是一个缩影。该产品临床治愈了每一个接受疗法的患者，但4年中只有19名患者接受了这个疗法，不足以让公司维持商业化体系。

魏东博士解释：“而阻抑tRNA疗法有潜力突破这个商业化的瓶颈。因为终止密码子只有三种，未来我们有可能只需要3个不同的阻抑tRNA分子，就可以治疗成百上千种遗传病的10%-15%患者群，解除由于提前终止密码子引起的蛋白截断效应。这种扩适应症的方式在传统的小分子和大分子制药中很常见，但在基因疗法由于基因和突变的多样性还未出现。阻抑tRNA疗法可能是首个有这样潜力的‘广谱’基因疗法， 为个体化、精准化的基因治疗带来‘广谱’解决方案。”

目前，科动生物已经建立了tRNA优化技术平台、递送工具开发平台以及临床转化技术平台。公司管线以AAV(腺相关病毒)递送为主，针对遗传病在多个靶向器官的病状，力期达到一次性治愈的效果。公司计划管线在2024年获得第一款临床前候选药物，在2025年将第一款产品推进临床，“我们已经选定了多个初选适应症，全球范围内许多患者在靶向器官上均有严重的未满足的临床需求。我们期望用阻抑tRNA疗法，为这些患者以及未来更多适应症的患者带来新的治疗选择和希望。”

tRNA是重要的蛋白翻译系统和表观遗传学的一部分，在人体健康和疾病中的角色越来越为人知晓。提及未来发展，魏东博士和孔令洁博士表示：“我们现在专注于加速推进阻抑tRNA管线，争取2025年我们的第一个产品能顺利进临床。同时我们还会以tRNA疗法为契机，从开发治疗蛋白质截断引起的疾病为切入点，未来针对蛋白翻译和表观遗传学领域开发出更多的创新疗法。”