今天为大家带来一篇European Radiology的文章，题目是“Time series radiomics for the prediction of prostate cancer progression in patients on active surveillance”。
研究对象(P):2013年7月至2019年10月，活检证实前列腺癌的连续监测患者（n=76）。预后模型（I/C）：通过长短期记忆（LSTM）递归神经网络（RNN）开发的时间序列影像组学（TSR）预测模型。研究目的：开发时间序列影像组学（TSR）预测模型，提供前列腺癌的连续MRI随访的定量工具。预测变量（X）：多次MRI检测的前列腺影像组学特征。协变量（Z）：年龄，前列腺体积，PSA，PSA密度（PSAd），ISUP分级。临床问题：前列腺癌（PCa）是全球第二大最常见和第五大最致命的男性癌症。然而，27%的AS患者出现了5年的组织病理学疾病进展，也就是说，部分患者主动监测时仍有进展，这让我们不得不考虑优化目前监测方法。目前方法不足：目前有两种方法进行随访。第一种是连续MRI对患者检测，但是因为不同医学中心的专家读片水平不一，导致连续MRI监测表现一般。第二种是进行5分制前列腺癌放射学变化评估（PRECISE）评分，但是PRECISE评分很难定量，需要专家评估，另外它在对肿瘤进展的预测也只有最多66%的阳性预测值。研究GAP：也有人做过时间影像组学的分析，但是他们的方法学框架主要是delta-radiomics（DR），它只测量两个时间点之间的变化。作者表示它只适合于评估治疗反应，而不适合对患者随访监测，因为随访监测需要综合评估多次扫描的数据。本文解决方式：作者旨在开发一个时间序列放射学（TSR）框架，以预测AS的组织病理学PCa进展，该框架基于从随访期间获得的所有MRI扫描中提取的放射学特征的纵向变化。从而预测了前列腺癌的检测随访结果，预测肿瘤进展，并且使用的TSR的概念还可以应用于涉及序列成像的其他临床场景，为人工智能驱动的放射学研究开辟了新的领域。选择所有患者在所有时间点上的稳健特征，并通过校准，预处理，建模，最终选择T2WI的17个特征，ADC的27个特征。
Delta-放射组学(最后-第一个时间点，n=152次扫描，每人2次扫描)
时间序列放射组学(所有时间点，n=297次扫描，每人3.9扫描)
T2WI和ADC都是MRI的常见序列。前列腺癌通常具有较低的ADC值，而良性前列腺组织则具有较高的ADC值，通过ADC可以区分前列腺癌和良性前列腺疾病。
bin的量化选择：根据图像生物标志物标准化倡议（IBSI）指南，作者在图像定量中使用了bin数。“bin数”指的是将连续的灰度级范围划分为离散的区间（1，2，3...），每个区间称为一个“bin”，并统计落入每个“bin”中像素的数量。
关于ICC（类内相关系数），为了消除组内误差较大的特征，ICC可以帮助了解特征间的可重复性和一致性，如果某个特征的ICC值很低，说明该特征受到了较大的测量误差，进行消除或校正。
本质依赖性分析：它是一种用于识别图像中不同区域之间的依赖关系的方法，它可以帮助我们确定哪些区域的特征是相关的，哪些区域的特征是独立的，主要通过计算特征之间的相关性来的识别。通过分析，可以减少特征数量。这样可以保留有用的信息，并提高模型的性能。
1.2013年7月至2019年10月期间，在剑桥大学阿登布鲁克医院活检确定为前列腺癌并且持续随访的患者。2.仅限于纳入国家间泌尿生殖器病理学协会（ISUP）等级1和2的疾病，且Gleason4级评分≤10%。❖ ISUP是一种用于前列腺癌组织学分级的系统，该系统将前列腺癌分为5个等级，分别是1级（最好）、2级、3级、4级和5级（最差），它基于Gleason分级系统改进而来。6.在最后一次MRI后12个月内重复一次靶向活检。年龄：不限制（本文中年龄59-69岁），作者并未对年龄进行限制。疾病状态:之前没有过对良性疾病的治疗或对前列腺癌的间歇治疗。疾病分期:ISUP1级和2级，且Gleason4级评分≤10%。I/C(Intervention/Comparison):影像设备:3TMR750扫描仪（GE Healthcare），32通道接收线圈。扫描序列:在基线时，所有患者都接受了多参数MRI方案，包括多平面高分辨T2加权T2WI、扩散加权成像（DWI）和动态对比增强（DCE）MRI。随访扫描采用双参数MRI方案，省略DCE-MRI。对比剂:丁溴酸百服宁（Buscopan，20 mg/mL；Boehringer，Ingelheim am Rhein，德国）结局:活检结果确认的疾病进展。活检应针对MRI上的相同病灶。RECISE评分二分为4个分数的截止值，任何时候得分≥4的患者被视为表现出放射性前列腺癌进展。根据Results写出最终的纳入结果和训练集划分方式最终，共纳入2013年7月至2019年10月的76名患者，作者没有区分训练集和验证集。从中获得MRI纵向影像数据，PSA，PSA密度以及病理结果等特征。肿瘤感兴趣区（ROIs）由一位在前列腺MRI方面有14年临床经验的受过专业训练的泌尿生殖器放射学家（T.B.）和一位有5年经验的研究员（N.S.）在T2WI和ADC影像上绘制。ROIs在达成共识后使用开源分割软件ITKSNAP绘制，ROIs应与活检部位相匹配。另外，本文未说明分割了除病灶以外的部分。作者分割了ROI之后，继续编写Python脚本，使用SciPy1.3.2版多维图像处理包中的"Scipy.ndimage.morphology"函数（binary_opening和binary_closing）进行了ROI形态学扰动，以验证算法的稳健性。
ROI形态学扰动通过改变特定区域的形态（大小、形状、边界等）来评估算法的稳健性和鲁棒性，有助于验证算法在真实世界中的应用效果。
工具：本文特征提取过程依然使用Python版本3.7.5，PyRadiomics版本2.0来提取衍生的radiomics特征。特征类型+提取结果：先获取影像组学特征，包括一阶特征（First-order），基于3D形状特征（Shape-based，3D），灰度共生矩阵（Gray Level Co-occurrence Matrix ，GLCM），灰度依赖性矩阵（Gray Level Dependence Matrix ，GLDM），灰度级运行长度矩阵（Gray Level Run Length Matrix，GLRLM），灰度大小区域矩阵（Gray Leven Size Zone Matrix ，GLSZM），相邻灰调差异矩阵（Neighboring Gray-Tone Difference Matrix ，NGTDM）。这些都是最常见的特征，共计107个。本文没有获取影像组学的高通量特征，没有对图像和纹理特征进行变换算法。处理方法：通过设定bin数分层数量为128，对ROI中的像素值进行离散化，然后将其分配到相应的区间中。1.将这些特征分别进行稳健性分析（通过ROI形态学扰动和ICC>0.8的标准）和本质依赖性分析，3.最终选择T2WI的17个特征，ADC的27个特征。至此，每个MRI的影像组学特征构建完毕，共44个特征。本文共建立了个模型：delta-radiomics模型（DR），时间序列模型（TSR)，PRECISE模型，PSAd模型，delta-PSAd模型。组合模型有：DR+delta-PSAd；DR+PSAd；TSR+PSAd；我们分别来看一下：◈ PSAd模型：检索了所有连续的前列腺特异性抗原（PSA）测量值，并得出PSA密度（PSAd）的模型。◈ Delta-PSAd模型：最终和基线PSA之间的差异。◈ DR模型：同样是计算基线和最终扫描特征的差异，然后使用parenclitic网络来分析变量之间的情况，然后结合SVM（支持向量机）和GLM（广义线性模型）建立DR模型。▢ parenclitic网络用于分析变量（特征）之间的关系，发现变量之间的关系，进行特征筛选和数据降维。◈ TSR模型：文中描述较为复杂。我们在下篇详细描述一下。它使用纵向变化的影像组学特征来实现预测。对于每个患者i，通过不同的模态（T2WI，ADC），将他们表示为序列，然后通过筛选超参数来减少过度拟合，最后通过长短期记忆（LSTM）递归神经网络（RNN）的方法建立模型。 ◈PRECISE模型：通过（4名拥有6-17年经验的）专家医师使用标准化方法对序列MRI图像进行评估来建立。他们对患者进行了序列MRI评估，并使用PRECISE评分系统对每个患者进行了打分（PRECISE分数）。同时，PRECISE得分被二元化为4分以上和4分以下两类，并将得分为4或以上的患者视为具有影像学前列腺癌进展。作者的结果竟然如此简单！！主要内容就一个模型比较。对独立的模型和组合模型分别进行了预测。主要预测模型的评价指标有：AUC，敏感度，特异度，阳性预测值，阴性预测值这五个，最主要的仍然是AUC。
我们复习一下这些指标的计算：
敏感度（Sensitivity）=TP/(TP+FN) 特异度（Specificity）=TN/(TN+FP) PPV（Positive Predictive Value）=TP/(TP+FP) NPV（Negative Predictive Value）=TN/(TN+FN) TP表示真阳性，即实际为阳性的样本被正确预测为阳性的数量；TN表示真阴性，即实际为阴性的样本被正确预测为阴性的数量；FP表示假阳性，即实际为阴性的样本被错误地预测为阳性的数量；FN表示假阴性，即实际为阳性的样本被错误地预测为阴性的数量。 本文中特异性和敏感性是使用非参数分层再抽样的百分位数法（2,000次bootstrap重复）得出的； 本文中AUC是使用DeLong的渐近精确法评估的，也是DeLong法比较不同模型的AUC值。1.独立模型的比较：独立DR模型，独立时间序列模型，PRECISE模型：0.750.770.84，这三者类似。另外PSAd：0.69，deltaPSAd：0.61。2.DR+delta-PSAd：0.75，性能没有更好；TSR+PSAd：0.86，性能大大提升。3.DR+PSAD <TSR+PSAD（p=0.048）。< span> </TSR+PSAD（p=0.048）。<>4.DR+PSAD和PRECISE相似（p=0.121），TSR+PSAD和PRECISE相似（p=0.71）。5.TSR+PSAD的特异性，阳性预测值,AUC最高:0.940.860.86。6.PRECISE's阴性预测值最高，为0.88。本文开发了一个基于MRI衍生的影像组学特征和PSAd，用于预测随访患者的前列腺癌的组织病理学进展的模型。并且分别与传统的DR影像组学模型，PRECISE模型等进行了比较，AUC最接近专家得出的PRECISE评估，而且也大大高于以前报道的不同中心的序列MRI表现。可能你有些不敢相信，就在今年1月刚刚发表的2区影像组学文章，而且是大名鼎鼎的欧洲放射学杂志，本文还使用了不到100例数据进行了研究，到底是哪些原因让它在短短半年时间就发表在欧放杂志上呢？1.方法新颖：该文引入了多模态和时序性的方法来提高预测病理肿瘤进展的准确性。T2WI，ADC等多模态不仅能够更好的反应病情，还能够从不同角度精确的对影像情况进行评价。时序性分析利用到了患者的长期随访影像数据，能够更全面地反映病变情况的变化，从而提高了预测的准确性。此外，本研究采用了多种机器学习算法，能够更好地挖掘数据中的信息和规律。2.数据质量较好：该文采用了前列腺癌患者的主从监测生存进展数据，2年内的三次以上检查，也比较新颖。这种数据更能体现主动监测时的病情变化，和本文的研究目的相呼应。3.提出了一种新的预测模型：该文使用了LSTM模型，与其他时序性模型相比，它能更好地捕捉时间序列之间的依赖关系。作者也和其他多个模型包括传统的DR方法相比，时序模型均表现出了更好的准确性。交叉验证方法：数据不够，算法来凑，本研究使用了交叉验证的方法来验证模型的性能和泛化能力，并且对每个病人进行100次迭代，从中获得了输出的分布。4.对医学影像分析领域具有推动作用：凡是新事物，都能引起编辑的兴趣和关注。本文提出的TSR概念可以应用于任何涉及序列成像的临床场景，从连续监测到评估治疗反应，从而在人工智能驱动的放射学研究中建立一个新的领域。1.数据量不大，作者自己坦言一共只有76个数据的确少了一点，但是这是在严格纳入排除标准后的。2.数据来源单一：本研究的数据来源仅限于一个医学中心，可能存在一定的局限性。本研究没有使用外部验证集来验证模型的性能和泛化能力。3.图像分割过程中，使用了ITKSNAP手动绘制。我们知道现在已经可以通过3DnnUNet半自动或自动绘制影像学资料了，这样可以有效提升效率。同时，作者仅对病灶进行绘制，而前列腺病灶和周围组织的密度和形态变化较大，结合病灶周围的区域研究可能更有说服力。4.仅针对AS患者：本研究仅针对主动监测的患者进行了预测，未考虑其他类型的前列腺癌患者。5.未明确说明治疗手段：本研究未明确说明治疗手段，也未考虑治疗效果对预测结果的影响，这可能会导致模型在实际应用中出现误差或偏差。6.时间因素不明：作者在文中未明确说明随访的时间点，这可能会导致模型在实际应用中出现误差或偏差。1.数据可行性：本文用了76个人的297次MR扫描，甚至连高通量数据都没有获取，一共只有44个组学特征。这些MR的扫描以及组学特征不难获取。2.预后模型的构建：本文最重要的是使用了LSTM来构建预测模型，并且使用留一法进行交叉验证，模型的建立和验证需要一套代码就可以了，动手能力强可以在GitHub上面找后修改（比如https://github.com/vinbigdata-medical/midl2020-cnnlstm-ich）也可以咨询解螺旋哦。3.模型评价，这个也属于常规分析方法了。作者比较了AUC，NPV，PPV，特异度和敏感度，这些都可以通过代码出结果，不存在困难。好啦，本期的文献分享到这里，对于追求2区的小伙伴是不是又一次的冲击呢？继续跟紧君莲数据库的平鑫而论专栏，我们下期见吧~~Sushentsev, Nikita et al. “Time series radiomics for the prediction of prostate cancer progression in patients on active surveillance.” European radiology, 10.1007/s00330-023-09438-x. 7 Feb. 2023, doi:10.1007/s00330-023-09438-x
