Nature Cell Biology | 张军杰团队揭示天然免疫关键蛋白STING调控糖酵解的新功能

2023-07-18 01:07

STING（也称为MITA、ERIS和MPYS）是细胞质DNA感受通路中关键的接头分子，在细胞感知胞质DNA引发抗病毒天然免疫反应中发挥着重要作用。此外，cGAS-STING通路在肿瘤免疫及癌症免疫治疗中也发挥关键作用，因此针对STING的激动剂及溶瘤病毒等靶向STING的肿瘤免疫治疗方法进入临床试验或已在临床中使用。以往的研究表明，STING在结直肠癌、黑色素瘤、胃癌等肿瘤细胞中呈现表观沉默或低表达状态，提示细胞内的STING具有抑癌活性，然而STING如何发挥抑癌作用以及是否依赖于其天然免疫活性等尚不清楚。

2023年7月13日，武汉大学医学研究院、免疫与代谢前沿科学中心、病毒学国家重点实验室张军杰教授课题组在Nature Cell Biology在线发表了题为“STING is a cell-intrinsic metabolic checkpoint restricting aerobic glycolysis by targeting HK2”的研究论文。该研究揭示了天然免疫关键蛋白STING在糖酵解过程中发挥重要的调控作用。

在这项研究中，作者们发现STING的敲除明显促进糖酵解，导致乳酸产生增加。此外，DNA病毒感染或细胞质DNA刺激引发STING降解，同样可以促进糖酵解。代谢组学分析及同位素标记葡萄糖碳流追踪实验也表明STING敲除显著提高糖酵解产物的水平。通过使用各种抑制剂抑制STING降解或回补表达STING均能抑制糖酵解。有趣的是，即使表达丧失天然免疫活性的STING突变体，依然能够抑制糖酵解，表明STING调控糖代谢不依赖于其天然免疫活性。机制研究显示，STING与糖酵解的限速酶己糖激酶HK2结合，并限制HK2的线粒体定位，从而抑制其活性，进而抑制糖酵解过程。作者们进一步鉴定出STING的第二位脯氨酸对于与HK2结合及限制糖酵解至关重要。小鼠实验也验证了这一发现，在小鼠结肠癌肿瘤模型中，STING通过靶向HK2抑制糖酵解促进肿瘤免疫反应，抑制肿瘤生长。此外，在结直肠癌患者样本中，STING的表达水平与肿瘤免疫呈正向关，与乳酸水平呈负相关。

该研究不仅揭示了STING不依赖于天然免疫活性调控糖酵解的新功能，也能够解释为何在多种癌细胞中STING呈沉默或低表达状态，同时该发现也为提高靶向STING的肿瘤免疫治疗手段提供了指导。

武汉大学医学研究院、免疫与代谢前沿科学中心、病毒学国家重点实验室张军杰教授为该论文的通讯作者，医学研究院2019级博士研究生张丽婷为该论文的第一作者，武汉大学中南医院江从庆教授、主任医师为并列第一作者，该研究的合作者包括武汉大学医学研究院舒红兵教授、伍兵教授、付碧石教授，武汉大学中南医院李翔教授、魏嵬教授及美国南加州大学Pinghui Feng教授。