揭秘囊性纤维化的遗传密码，直接促使人类基因组计划；离诺奖最近的华裔科学家之一：徐立之博士

科学

2023-10-09 01:10

Bringing medical advances from the lab to the clinic.

关键词：囊性纤维化；遗传；徐立之

借着诺奖的热乎劲，最近的睡前夜读几乎都是诺奖获得者的故事。

孩子们很好奇地问“有没有中国人的故事”。

于是找出来屠呦呦的故事。

但似乎意犹未尽，又讲了张锋、管轶、徐瑞华等故事；今天讲的是华裔科学家徐立之 - 离诺奖最近的华裔科学家之一。

徐立之于1950年出生于上海，在香港长大，1979在美国匹兹堡大学完成博士学位，后来加拿大病童医院工作【1】。

在1989年的一个五月的星期二，多伦多病童（Sick Children）医院的研究员，Dr. Lap-Chee Tsui，与生物化学家 Jack Riordan 以及当时就职于密歇根大学的医生兼遗传学家弗朗西斯·柯林斯 (Francis Collins) ，一同写下了人类历史上的重要一页。

他们成为了第一个发现囊性纤维化（Cystic Fibrosis, CF）致病基因的研究者。这一重大的发现被认为是过去30年中人类遗传学的最重要突破之一。

囊性纤维化是一种由单一基因突变引发的遗传疾病。它主要影响肺、胰腺、肝、汗腺等器官，使其分泌物变得更粘稠。

作为当时是北美最普遍的遗传疾病，囊性纤维化的基因探索既充满挑战，又充满技术难题。甚至有人认为，解决这个遗传学问题，其难度比登月还要困难【2】。

这个挑战的背后是什么呢？

当时的科学家对这一疾病的DNA序列毫无了解，只知道患者的汗腺细胞、胰腺、肾和肺存在异常，大多数患者在婴儿时期就夭折。他们甚至不知道哪些DNA序列组成了CF基因，更不知道哪些因素导致这个基因失效。

在这种背景下，徐立之博士和Dr. Riordan决心找出这个基因及其突变，他们碰巧遇到了正在探索同一问题的Dr. Francis Collins。徐立之博士率先发现第7对染色体上的一个片段在患者中存在变异；Dr. Collins成功地确定了这个基因的位置，并与团队共同识别了该基因的DNA序列。

他们使用患者及其父母的汗腺细胞产生的mRNA，利用PCR技术对其进行放大，然后使用从染色体跳跃研究中获得的DNA片段，从PCR扩增的物质中找出相应的基因，这就是长期被寻找的囊性纤维化突变基因。此外，Dr. Riordan还利用易于获取的汗腺组织样本进行研究。

在与正常基因的蛋白质进行比较后，研究团队发现，囊性纤维化患者的基因缺失了一个名为苯丙氨酸的氨基酸。这个发现意味着他们确定了约70%的囊性纤维化患者中出现的主要突变。

这个基因编码的蛋白质当时的功能还不清楚，但后来的研究发现，它与一些已知的转运蛋白有相似之处，这些转运蛋白负责将离子运输进出细胞。如今，我们知道这个蛋白质作为一个通道，允许氯离子离开细胞。

此发现的影响深远。

1990年的人类基因组计划、大规模的基因筛查以及新药研发都带来了前所未有的启示。

囊性纤维化基因的发现也催生了对所有类型的遗传疾病的发现。其后，Dr. Francis Collins于1990年提议了人类基因组计划，并于2009年被任命为美国国家卫生研究院的所长，这一职位他一直担任到2021年。

人类基因组确定了每一种遗传疾病甚至一些罕见疾病，这也为后来的基因筛查、基于基因突变的新药研发等奠定了基础。

总的来说，徐立之博士的工作为确定囊性纤维化的遗传基础奠定了坚实的基础，他的贡献不仅为囊性纤维化的研究和治疗带来了革命性的进展，而且为遗传学和医学领域提供了宝贵的知识和方法。

Healsan医学大数据分析

我们也以“("CFTR"[All Fields] OR "cystic fibrosis"[Title/Abstract]) AND (Tsui[Author])”为检索词，应用“Healsan医学大数据”工具对徐立之既往研究做了分析。

显示徐立之博士在NEJM发表了4篇论文，在Cell和Nature各发表了3篇论文，在Science发表了2篇论文。

基于囊性纤维化基因研究，徐立之博士于1990年获得Gairdner；两位合作者也同时获奖。

基于徐立之博士在囊性纤维化基因研究及对疾病遗传方法学研究中的成就，很多学者认为其应该获得诺贝尔奖【3】。

甚至认为，之所以没有获获奖，是因为该研究团队在加拿大；因为采用推荐制，加拿大的研究可能因此而被忽视【2】。

诺贝尔奖无疑是最有影响力的大奖。

正如我们通过ChatGPT准确预测到了今年的诺贝尔生理学或医学奖；实际上就医学诺奖来说，有一个客观指标的，那就是下面6个大奖获得了4个以上，那么这名科学家必然会获得医学诺奖，而不确定性只是等待时间的问题。

Lasker（美国，成立于1945年，诺奖风向标）、

Gairdner（加拿大，成立于1957年）、

Louisa Gross Horwitz（美国，成立于1967年）、

Albany（美国，成立于2001年）、

Shaw（邵逸夫奖，香港，成立于2002年）

Breakthrough（美国，成立于2012年，马化腾、马云亦参与了基金会的资助）。

参考文献：

【1】 https://en.wikipedia.org/wiki/Lap-Chee_Tsui

【2】 https://www.cysticfibrosis.ca/blog/the-cystic-fibrosis-gene-discovery-is-a-nobel-prize-worthy-discovery/

【3】 https://theconversation.com/solving-the-puzzle-of-cystic-fibrosis-and-its-treatments-is-a-nobel-prize-worthy-breakthrough-175335

封面图片：https://en.wikipedia.org/wiki/Lap-Chee_Tsui

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作者简介：美国Healsan Consulting(恒祥咨询)，专长于Healsan医学大数据分析、及基于大数据的Hanson临床科研支持。主要为医院科研处、生物制药公司和医生科学家提供分析和报告，成为诸多机构的“临床科研外挂”。

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