Cell重磅：让小鼠长出“人类肝脏”，揭开慢性肝病的根源

2023-08-14 00:08

肝脏，是人体最大的代谢器官，也是维持机体稳态的关键枢纽之一。慢性肝脏疾病，例如酒精性肝病（ALD）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、病毒性肝炎、肝脏纤维化和癌症等，影响着全世界超过15亿人。然而，肝脏疾病一直难以在动物模型中进行研究。例如最常用的小鼠模型，其肝脏与人类肝脏有着不同功能。

2023年8月9日，耶鲁大学医学院的研究人员在 Cell 期刊发表了题为：Humanized mouse liver reveals endothelial control of essential hepatic metabolic functions 的研究论文。

该研究在活体小鼠中创造了一个功能性的人源化肝脏，并发现了调控胆固醇水平的人类肝脏特异性机制。这一人源化肝脏小鼠模型可用于评估治疗包括非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在内的多种慢性肝脏疾病的实验性药物的安全性，也有助于找到预测、预防和治疗各种肝脏疾病的方法。

论文通讯作者、耶鲁大学医学院免疫生物学教授 Richard Flavell 表示，在肝脏中多种类型的细胞用自己的语言“交流”，而小鼠和人类肝脏细胞用不同的语言“交流”，但这项研究能够让人类肝细胞在活体小鼠体内用自己的语言“交流”。

肝细胞是人体的主要代谢中枢，执行人类特有的功能，在人类疾病中发生改变，目前认为其功能是通过内分泌和细胞自主机制进行调控的。

在这项研究中，研究团队使用来自人类肝脏的祖细胞/干细胞和成熟细胞（干细胞）在小鼠模型中“长出”了一个完整人类肝脏，从而创建了一个携带人类肝脏组织的小鼠模型。这一人源化肝脏复刻了人类肝脏结构，并且具有与健康人类肝脏类似的细胞功能，执行重要的人类特异性代谢/稳态过程，还能模拟人类肝脏病理，包括人类肝脏纤维化和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。

该研究还发现，人类肝细胞的关键代谢功能并非是由肝细胞自主调控的，而是由微环境中的非实质细胞（NPC）内皮细胞所调控的，内皮细胞排列在为肝脏供血的血管上，其以旁分泌的方式调控人类肝细胞的代谢功能。具体来说，肝窦内皮细胞分泌一种名为WNT2的信号分子，通过特异性受体FZD5调控胆固醇转运到肝细胞以合成胆汁酸，胆固醇转运到肝细胞是降低人体血液中过量胆固醇水平的重要机制。这些结果揭示了肝脏代谢的基本微环境调控及其人类肝脏代谢的特异性。