Neuron丨两姐妹家系病例挑战帕金森病发病机制：突触功能障碍是更早的发病源头！有这个科研启发

Bringing medical advances from the lab to the clinic.

关键词：帕金森病；发病机制；Neuron

导言：

临床罕见病例、尤其是家族遗传性病例，经常引发对于疾病的全新理解及新的干预靶点及新药的产生。

2023年9月15日最新发表于Neuron杂志的突破性研究，也是由一个特殊病例引发的，并且挑战了、且可能颠覆帕金森病的发病机制【1】。

如果您需要这篇论文的原文，可在文末与科研助手联系。

通常情况下，被普遍理解为“神经变性病”的帕金森病患者通常于老年时起病。

但有两个姐妹却早早就出现了帕金森病症状，其中一位16岁时、另一个姐妹在48岁被诊断为帕金森病。

医生科学家对于这两个特殊病例及其家族进行了研究，发现她们遗传性缺失了PINK1基因；而在进一步探索两姐妹不同发病年龄差异的机制中，揭示了Parkin基因在控制多巴胺释放和突触末端的新功能，并找到全新的治疗可能。

发病机制的重新解读

以往人们普遍认为，帕金森病的起因是多巴胺神经元的退化。

然而，这项来自美国西北大学的最新研究表明，神经元的突触功能失调实际上发生在神经元退化之前，这一失调会导致多巴胺的缺失。

（parkin突变患者神经元中突触小泡回收失调）

研究还揭示了PINK1和Parkin基因在神经元的线粒体更新过程中的重要性，该过程称为线粒体自噬。

可以简单理解PINK1和Parkin基因编码的蛋白通过线粒体自噬充当着残障线粒体的回收工人；当“回收工人”发生突变时，它们不能有效地清除老化或残障的线粒体，从而导致细胞功能失调和帕金森病的发展。

(创新性的帕金森病发病机制。图源：Neuron原文)

根据这一新的发现，本文的通讯作者Krainc 博士提出一个假设，即针对在神经元退化之前靶向失能的突触可能是一个更好的治疗策略。

他解释说：

“我们发现了一种在患者神经元中激活Parkin的新机制。现在，我们需要开发可以刺激这条途径的药物，来纠正突触功能失调，并有望阻止帕金森病中的神经元退化。”

编者按：

本研究的临床意义：

此项研究为我们提供了一个全新的治疗帕金森病的途径，挑战了对这种疾病的已有认识和理解，从而为未来的治疗方法打开了新的可能性。

本研究的科研启发：

1）重视个案：

不管是临床工作、还是在做研究，我们总是反复强调“重视极大异常值”。

临床上的危急值报告自然是需要马上采取措施的指标。研究中的极大异常值则需要回溯研究方法是否准确，如果方法没问题，恭喜你，可能有了新的发现。

而特殊的个案也是我们人群中的“极大异常值”，提示他们有更为明显的基因突变或者致病原因，对其进行研究很可能会揭示其突变基因的功能及由此找到新的治疗方法。

2）本研究论文也是极好的突变基因功能研究模板

实际上，我们之前也已经非常用心地解读过类似研究策略。希望这项高质量的研究科研继续给您以启发。

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参考文献：

【1】https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(23)00629-3

【2】 https://neurosciencenews.com/synaptic-dysfunction-parkinsons-23926/

声明：

本文只是分享和解读公开的研究论文及其发现，以作科学文献记录和科研启发用；并不代表作者或本公众号的观点。

为了给大家提供一个完整而客观的信息视角，我们有时会分享有冲突或不同的研究结果。请大家理解，随着对疾病的研究不断深入，新的证据有可能修改或推翻之前的结论。

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本期编辑：Henry，微信号healsan。助理：ChatGPT

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来源: qq

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