PNAS | 何淑君组揭示帕金森病相关基因调控胶质细胞自噬

近日，上海科技大学生命学院何淑君课题组在国际学术期刊《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了题为“Cyclin-G-associated kinase GAK/dAux regulates autophagy initiation via ULK1/Atg1 in glia”的研究论文，揭示了帕金森病（Parkinson’s disease, PD）相关基因GAK/dauxilin（daux）调控胶质细胞自噬的作用机制，为PD的治疗提供了有效策略。

生理状态下胶质细胞主要负责支撑和维持神经元的功能稳定，在压力或病理条件下其会被激活，通过分泌炎症因子和趋化因子发挥损伤或保护神经元的作用。因此胶质细胞可作为“双刃剑”来调控疾病病理进程。

神经退行性疾病的发生与神经元自噬过程的紊乱及许多自噬相关基因的突变存在密切联系。自噬是真核细胞维持生理稳态的重要降解途径，自噬异常会引发病理蛋白的聚集和有害病变的形成，最终导致神经元的死亡。然而，自噬在重要的脑细胞类型胶质细胞中的作用及调控机制尚不太清楚。

本工作发现了PD相关基因GAK/daux可以调控胶质细胞自噬。下调胶质细胞GAK/dAux会引起众多自噬起始相关蛋白表达量上升，从而导致自噬体数量增加。GAK/dAux通过J结构域与自噬起始蛋白ULK1/Atg1相互作用，调控ULK1/Atg1表达及活性，并调控ULK1/Atg1和Atg9向自噬体的运输。另一方面，下调胶质细胞GAK/dAux会阻碍自噬流和自噬底物的降解。重要的是，下调胶质细胞dAux会引发PD相关症状，包括多巴胺能（DA）神经元变性和运动能力下降。该项工作发现了GAK/dAux是调控胶质细胞自噬起始进而导致PD相关症状的关键因子（图1）。

图1. GAK/dAux调控胶质细胞自噬的机制

图2. 图片展示的是著名水利工程都江堰。这一奇迹而伟大的建筑通过巧妙地引水渠道来防洪灌溉，从而为下游县区人民提供了稳定的农业灌溉格局。胶质细胞GAK/dAux对自噬过程的调控与都江堰的引水渠道有众多相似性：（1）GAK/dAux与ULK1/Atg1相互作用调控自噬开关，类似鱼嘴；（2）GAK/dAux调控ULK1/Atg1和Atg9向自噬体的运输，类似飞沙堰；（3）GAK/dAux控制着最后的自噬流，类似宝瓶口。胶质细胞GAK/dAux通过对自噬过程的多级调控，从而缓解大脑中病理性蛋白聚集物的“洪水”冲击。图片作者：王红蕾，汪林芳