Science：成功利用合成的基因振荡器显著延缓细胞衰老

人类的寿命与我们细胞的衰老有关。三年前，来自加州大学圣地亚哥分校的一组研究人员破译了衰老过程背后的基本机制（Science, 2020, doi:10.1126/science.aax9552）。在确定了细胞在衰老过程中遵循的两个不同的方向后，他们通过遗传手段操作这些过程来延长细胞的寿命。

在一项新的研究中，这些研究人员如今利用合成生物学进行了扩展，设计出一种解决方案，使细胞不会达到与衰老有关的正常退化水平。相关研究结果发表在2023年4月27日的Science期刊上，论文标题为“Engineering longevity—design of a synthetic gene oscillator to slow cellular aging”。

细胞，包括酵母、植物、动物和人类的细胞，都含有基因调控回路，负责许多生理功能，包括衰老。论文通讯作者、加州大学圣地亚哥分校合成生物学研究所联合主任和生物科学学院分子生物学系教授Nan Hao说，“这些基因调控回路可以像我们的控制电器和汽车等设备的家庭电路一样运作。”

然而，这些作者发现，在一个中央基因调控回路的控制下，细胞的衰老方式不一定相同。想象一下，一辆汽车要么随着发动机的老化，要么随着变速器的磨损而老化，但是这两者不会同时老化。他们设想了一个“智能衰老过程（smart aging process）”，通过从一种衰老机制到另一种衰老机制的循环恶化来延长细胞寿命。

在这项新的研究中，这些作者对控制细胞衰老的基因调控回路进行了基因重构。他们设计了一个负反馈回路来阻止衰老过程。这种重构后的基因调控回路作为一种类似时钟的称为基因振荡器（gene oscillator）的装置运作，驱动细胞在两种有害的“衰老”状态之间定期切换，避免长期处于其中的一种状态，从而减缓细胞的退化。这些进展导致了细胞寿命的大幅延长，从而创造了通过遗传干预和化学干预延长生命的新纪录。

正如电气工程师经常做的那样，这些作者首先使用计算机模拟了这种核心衰老回路的运作方式。这有助于他们在构建或修改细胞中的这种回路之前设计和测试想法。与更传统的遗传策略相比，这种方法在节省时间和资源以确定有效的促进长寿策略方面具有优势。

Hao说，“这是第一次使用计算指导的合成生物学和工程原则来合理地重新设计基因调控回路和重编程衰老过程，以有效地促进长寿。”

几年前，这些作者开始研究细胞衰老背后的机制，细胞衰老是一个复杂的生物过程，是人类长寿和许多疾病的基础。他们发现细胞在其整个生命周期中遵循一连串的分子变化，直到它们最终退化和死亡。但是，他们注意到，具有相同遗传物质的细胞在相同环境下可以沿着不同的衰老路线前进。大约一半的细胞通过储存遗传信息的DNA的稳定性逐渐下降而衰老。另一半细胞的衰老与线粒体的衰退有关，线粒体是细胞的能量生产单位。

具有不同衰老过程的野生酵母细胞的代表性延时图像。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.add7631。

这项新的合成生物学成就有可能重新配置延迟衰老的科学方法。与众多强迫细胞进入人工“年轻”状态的化学和基因尝试不同，这项新的研究提供了证据，表明通过积极防止细胞进入预先注定的衰退和死亡的道路上，减缓衰老时钟的跳动是可能的，而且这种类似时钟的基因振荡器可能成为实现这一目标的通用系统。

这些作者在这项新的研究中指出，“我们的研究结果在基因网络结构和细胞寿命之间建立了一种联系，这可能导致合理设计的减缓衰老的基因调控回路。”

在他们的研究中，这些作者研究了酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）细胞作为人类细胞衰老的模型。他们开发并采用了微流控技术和延时显微镜来跟踪细胞整个寿命中的衰老过程。

在这项新的研究中，与在正常情况下衰老的对照细胞相比，在这种合成的基因振荡器的指导下，这些经过合成重构后衰老的酵母细胞的寿命增加了82%。他们指出，这些研究结果揭示了“我们用遗传扰动观察到的酵母细胞的最明显的寿命延长”。

Hao说，“我们的在这种基因振荡器指导下的酵母细胞比以前通过无偏见的基因筛选确定的最长寿的菌株活得更长。”

这些作者写道，“我们的研究代表了一个概念验证的例子，证明了合成生物学在重编程细胞衰老过程中的成功应用，并可能为设计合成基因调控回路以有效促进更复杂有机体的长寿奠定基础。”

该团队目前正在将他们的研究扩展到不同的包括干细胞和神经元在内的人类细胞类型的衰老。

参考资料：

Zhen Zhou et al. Engineering longevity—Design of a synthetic gene oscillator to slow cellular aging. Science, 2023, doi:10.1126/science.add7631.