JVI│荣知立、张其威教授团队建立腺病毒呼吸道类器官感染模型，揭示人55型腺病毒引起高致病性机制

2023-05-08 02:05

2023年5月1日，美国微生物学会官方期刊《Journal of Virology》在线发表了南方医科大学荣知立和暨南大学病原微生物研究院张其威教授团队的最新研究成果，论文题为“Generation of Human Embryonic Stem Cell-Derived Lung Organoids for Modeling Infection and Replication Differences between Human Adenovirus Types 3 and 55 and Evaluating Potential Antiviral Drugs”。该研究建立了人胚胎干细胞（hESCs）分化的气道类器官（hAWOs）和肺泡类器官（hALOs）研究腺病毒感染的新系统，揭示了人55型腺病毒引起高致病性的机制，并利用该类器官感染模型评估了西多福韦（Cidofovir）抗腺病毒的效果。

人3型腺病毒（HAdV-3）和人55型腺病毒（HAdV-55）是常见的高传染性呼吸道病原体，其中HAdV-3主要以感染儿童为主，多引起上呼吸感染和轻症，而HAdV-55常引起成人社区获得性肺炎，导致死亡。由于人腺病毒的种属特异性，目前尚无理想的动物体内感染模型，无法明确不同型别腺病毒传染性和致病性差异的具体机制。

在当前没有合适的腺病毒动物感染和致病模型的背景下，本研究建立了由hESCs分化的hAWOs和hALOs体外肺类器官平台，具有生物学相关性、可重复性和易于获得性，对探索体外病毒感染致病机制以及病理发展过程具有重大意义（图1）。本研究首次利用hAWOs和hALOs两种体外肺类器官探索HAdV-3和HAdV-55的致病性差异的可能机制，并用于抗腺病毒药物筛选鉴定。

首先，研究团队发现HAdV-55在hALOs中的复制效率高于HAdV-3，这意味着HAdV-55在人肺组织中的具有更高的毒力（图2）。其次，该研究揭示了HAdV-3和HAdV-55在细胞趋向性上的差异，HAdV-55对hAWOs的基底干细胞和hALOs的远端干细胞（AT2细胞）具有更高的感染性，这两种细胞分别与肺类器官的损伤修复途径和细胞分化功能密切有关（图3-1和图3-2），可使HAdV-55引起更高的致病性。此外，研究团队利用透射电镜首次探究了HAdV-3和HAdV-55在人肺类器官中的生命周期。在HAdV-3或HAdV -55感染类器官的细胞核中均观察到病毒相关包涵体：圆形致密包涵体和不规则松散或致密的包涵体。最后，该研究利用hAWOs和hALOs研究西多福韦对HAdV-3以及HAdV-55的抗病毒效果，发现西多福韦可有效抑制HAdV-3和-55在肺类器官中的复制，且对肺类器官的毒性低。该项研究构建的呼吸道类器官腺病毒感染系统可用于（i）细胞感染趋向性和受体模型研究；（ii）病毒生命周期研究；（iii）抗腺病毒药物的筛选鉴定。

图1 hESCs分化的hAWOs和hALOs示意图

图2 HAdV-3和HAdV-55感染hAWOs和hALOs的复制动力学

图3-1 HAdV-55和HAdV-3感染hAWOs示意图图3-2 HAdV-55和HAdV-3感染hALOs示意图

本研究得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金、广东省自然科学基金等支持。

论文引用：Shanshan Zhao#, Xiaowei Wu#, Zhihong Tan, Yi Ren, Lian Li, Junxian Ou, Ying Lin, Hongbin Song, Liqiang Feng, Donald Seto, Jianguo Wu, Qiwei Zhang* and Zhili Rong*. "Generation of Human Embryonic Stem Cell-Derived Lung Organoids for Modeling Infection and Replication Differences between Human Adenovirus Types 3 and 55 and Evaluating Potential Antiviral Drugs." Journal of Virology. 2023 May 1;e0020923. doi: 10.1128/jvi.00209-23. https://journals.asm.org/doi/abs/10.1128/jvi.00209-23

【招聘信息】

张其威教授团队长期从事腺病毒的分子进化、致病机制、新型腺病毒载体和疫苗研究，承担国家重点研发计划课题1项、国家自然科学基金重大研究计划项目1项，面上和青年基金项目4项，广州国家实验室重大项目课题1项，省市级项目8项；在N Engl J Med，Nat Commun，Signal Transduct Target Ther（4篇），J Virol（6篇），Emerg Infect Dis， Vaccine（2篇），Emerg Microbes Infect（2篇），J Med Virol（4篇）等国际学术刊物上发表70多篇研究论文，引用5000多次（ESI高被引论文5篇）。

张其威教授团队拟招聘具有病毒学、流行病学、免疫学、分子生物学等相关研究背景的科研助理、硕士/博士研究生、博士后及高层次人才若干名。有意申请者请将个人详细简历以邮件方式发送至：[email protected]。

张其威教授个人研究工作介绍详见暨南大学官网：https://iommb.jnu.edu.cn/2020/1014/c23331a520845/page.htm

暨南大学官网博士后招聘公告：https://hrdam.jnu.edu.cn/2023/0214/c343a735469/page.htm

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