PLoS Biol | 新研究发现蛋白DYRK1A促进高度致病性人类冠状病毒进入人类细胞机制

在一项新的研究中，美国耶鲁大学的Madison Strine和Craig Wilen及其同事们发现SARS-CoV-2冠状病毒进入人体组织取决于一个调节一种关键病毒受体产生的宿主基因的活性。这一发现为这种导致COVID-19的冠状病毒如何引起感染提供了重要的新信息，并可能导致新的抗病毒治疗。相关研究结果于2023年6月13日发表在PLoS Biology期刊上，论文标题为“DYRK1A promotes viral entry of highly pathogenic human coronaviruses in a kinase-independent manner”。

在以前的研究工作中，这些作者已发现基因DYRK1A对SARS-CoV-2的致病机制至关重要。该基因编码一种激酶（kinase），并且之前已被认为与调节细胞增殖和神经元发育有关。它还被证实可以通过它的酶活性促进某些病毒感染，尽管该蛋白的其他功能似乎与它作为激酶的作用无关。

为了探索DYRK1A如何促进SARS-CoV-2感染，这些作者在体外培养的细胞中敲除了该基因，并发现这些细胞不太容易感染，特别是通过减少这种病毒进入靶细胞。这种病毒的主要进入点是一种叫做ACE2的受体，他们发现敲除DYRK1A会降低ACE2的活性。当他们使用一种基因载体重新引入DYRK1A时，这些细胞再次激活ACE2并变得容易被感染。他们发现这种易感性与DYRK1A的激酶功能无关，因为引入没有酶活性的DYRK1A突变体，或通过药物阻断它的激酶活性，仍然会导致感染。

以前的研究已表明，除了作为一种激酶，DYRK1A还具有转录因子的功能，改变了多个基因的活性水平。在这项新的研究中，这些作者发现DYRK1A的缺失使ACE2下调，同时也使编码另一种称为DPP4的受体的基因下调，其中DPP4是一种相关冠状病毒MERS-CoV的入口。减少DYRK1A降低了ACE2转录起始位点附近染色质以及其他几个已知能增强ACE2基因活性的位点的可访问性。如果目标细胞上没有高水平的ACE2，病毒进入就会受到抑制。

图片来自PLoS Biology, 2023, doi:10.1371/journal.pbio.3002097。

Strine说，“需要针对当前和未来的冠状病毒的新治疗靶标，以对抗抗药性和新出现的病毒。尽管存在DYRK1A的小分子抑制剂，但是这些候选药物因其有限的选择性和毒性而受到制约。此外，这些抑制剂在结构上靶向DYRK1A的催化功能，而我们如今证实这种催化功能对冠状病毒的进入是不需要的。因此，考虑将DYRK1A作为一种治疗靶标将需要新的药物，这些药物既是可耐受的，又能限制DYRK1A的与它的催化功能无关的活性。”

Wilen补充说，“我们确定了一种名为DYRK1A的宿主蛋白，它对开启多种高致病性冠状病毒（包括引起SARS、COVID-19和MERS的冠状病毒）的受体表达至关重要。这使我们对是什么使物种、组织和细胞易受冠状病毒的影响有了重要的了解。”

参考资料：

1. Madison S. Strine et al. DYRK1A promotes viral entry of highly pathogenic human coronaviruses in a kinase-independent manner. PLoS Biology, 2023, doi:10.1371/journal.pbio.3002097.

2. Key regulator of COVID viral receptor may be new drug target
https://medicalxpress.com/news/2023-06-key-covid-viral-receptor-drug.html