Biological Psychiatry | 浙江大学李晓明团队揭示大脑不同的应对策略

恐惧作为人类最原始的基本情绪之一，在人类的生存与繁衍中起到了至关重要的作用，而不同来源的恐惧会引起不同的反应。对核污染水的恐惧引发抢盐行为，对社交的恐惧引发回避行为，对蜘蛛/蛇的恐惧引发逃跑行为。面对不同的外界信号时，我们的大脑发生了什么变化呢？

浙江大学医学院脑科学与脑医学学院、双脑中心李晓明团队研究发现：不同的恐惧信号会通过不同的神经环路形成特定的恐惧记忆。其中，从中央杏仁核外侧部PKCδ阳性神经元到腹侧终纹床核的GABA能通路介导场景恐惧记忆，而SST阳性神经元对终纹床核的GABA能通路介导线索恐惧记忆。研究成果以“中央杏仁核外侧部到腹侧终纹床核的不同投射介导不同恐惧记忆 (Distinct Circuits from Central Lateral Amygdala to Ventral Part of Bed Nucleus of Stria Terminalis Regulate Different Fear Memory)”为题，发表在《Biological Psychiatry》上。

杏仁核与恐惧

“一朝被蛇咬十年怕井绳”的现象，是一类典型的习得性恐惧。李晓明介绍，恐惧作为最重要的情绪情感之一，其适度表达非常重要，习得性恐惧的异常表达有可能会引起过度恐惧，从而引发诸如惊恐症、特异性恐惧症和创伤后应激障碍等精神疾病。

李晓明研究团队在研究恐惧相关的神经机制时，聚焦大脑边缘系统的关键脑区之一，对于情绪调控发挥重要作用的杏仁核。杏仁核位于前颞叶背内侧部，因形似杏仁而得名。作为一个高度异质性的核团，杏仁核由基底外侧杏仁核(basal lateral amygdala)，中央杏仁核(central amygdala)，内侧杏仁核(medial amygdala)等亚核团组成。在经典的习得性恐惧记忆模型中，外侧杏仁核接受来自丘脑与皮层的信息输入，经由基底杏仁核整合，于中央杏仁核外侧部形成恐惧记忆，进一步通过局部抑制，调控中央杏仁核内侧部，产生恐惧相关逃避或僵直行为。

那么，不同的信号引起的恐惧是否由不同的杏仁核神经元集群或者通路编码呢？

不同恐惧情绪背后的不同神经通路

由于恐惧情绪的种间保守性，研究团队利用模型小鼠来研究习得性恐惧，他们通常采用的是条件性恐惧模型（fear conditioning）：当小鼠进入到实验箱时，研究人员在给予刺激的同时播放一段声音（中性刺激）；在之后的恐惧记忆唤起实验中，小鼠会表现出对恐惧习得时所处环境的恐惧（context fear），以及对中性刺激的恐惧（cued fear）。

首先应用神经环路追踪结合特异神经元标记，研究团队发现中央杏仁核外侧部两群表达不同标志物的神经元集群（PKCδ阳性神经元与SST阳性神经元）都能对终纹床核腹侧部神经元发出投射。

随着研究的深入，研究团队从神经环路层面发现了不同来源的恐惧的编码机制：利用光遗传学与化学遗传学手段，发现在恐惧习得时长时程操纵PKCδ阳性神经元的投射能够特异性调控场景恐惧记忆，长时程操纵SST阳性神经元的投射能够更多地调控线索恐惧记忆。进一步利用顺向跨单腺相关病毒分别标记出特异性接受PKCδ阳性神经元与SST阳性神经元支配的终纹床核神经元，也有一致的行为学结果。

论文第一作者朱毅博士解释：中央杏仁核的神经元都是抑制性的，因此兴奋终纹床核神经元的行为学结果与抑制中央杏仁核投射的结果应当是一致的，结果确是如此，两种操纵都能降低恐惧记忆的表达；然而，抑制终纹床核神经元提高了恐惧记忆，兴奋中央杏仁核投射却降低了恐惧记忆，行为学结果是相反的。行为学结果表明，对于中央杏仁核环路的双向调控都降低恐惧表达，提示这可能是一种韧性机制，能够控制恐惧的过度表达。

阿片受体与恐惧韧性

“我们在发现中央杏仁核到终纹床核的两条投射可以分别介导场景恐惧记忆与线索恐惧记忆的基础上，发现在这两条投射上存在的阿片受体可以介导恐惧韧性，防止恐惧的过度表达。”李晓明说。

研究团队结合病毒示踪技术与免疫荧光手段，发现δ型阿片受体与κ型阿片受体存在于中央杏仁核对终纹床核投射的神经末梢。长时程光刺激此投射会导致适应现象（即投射强度的降低），而利用阿片受体拮抗剂可以阻断此现象。

行为学结果发现：阿片受体拮抗剂能够阻断长时程激活中央杏仁核外侧部到终纹床核腹侧投射所导致的恐惧记忆降低表型。以上结果提示，阿片受体在中央杏仁核外侧部到终纹床核腹侧投射过度激活情况下发挥了“刹车”作用，介导了恐惧韧性。

该研究首次通过解析杏仁核投射的异质性阐明不同恐惧情绪背后的特异神经环路机制，完善恐惧情绪的产生及恐惧记忆的形成的神经环路模型，阐明中央杏仁核对于不同外部刺激特异性响应特征的神经环路基础，并进一步揭示了阿片系统在恐惧、焦虑情绪中的韧性调节机制，为恐惧相关精神疾病的治疗提供了新的靶点。