Nature｜斯坦福大学研究发现肿瘤抑制子p53或在组织修复上扮演着重要角色

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“p53 governs an AT1 differentiation programme in lung cancer suppression”的研究报告中，来自斯坦福大学等机构的科学家们通过对实验室小鼠进行研究发现，p53或能促进机体损伤后的组织和细胞修复。这一惊讶的发现就好像是你知道你最喜欢的小演员实际上是一位仅会在周末偶尔表演一下的奥斯卡获奖导演。

Laura Attardi博士说道，这完全颠覆了我们对p53的认识，我们需要考虑p53作为肿瘤抑制子的作用或许是次要的，而其在修复组织损伤上的作用或许是最基本的。对p53在肺癌中的关键作用的研究表明，p53能调节一种肺部细胞过渡到另外一种肺部细胞，而这是在肺部组织受损时所发生的关键转变，如果没有p53的帮助，过渡的细胞就会陷入一种危险的中间阶段，从而摆脱正常生长的限制。就好像不守规矩的演员在绿色房子里等待永远不会到来的舞台一样，中间细胞就是研究人员所说的可塑性细胞，这意味着其会不受控制地进行分裂，承担新的细胞命运或角色，而这也是新生癌症的标志，这些细胞显然并不是好东西，但在癌症中其会促进肿瘤进展，而在其它疾病中则会促进组织损伤。

p53对于肺部损伤后的组织修复至关重要，这一发现让研究人员惊讶，因为这种蛋白质在癌症生物学中非常致命，而几十年来科学界将其称之为“基因组的守护者”，其能监测可能会导致致癌突变的DNA损伤，当感觉到麻烦时，其就会激活其它蛋白质来修复DNA，如果修复不成功的话，p53就会阻断细胞分裂并诱发细胞死亡。其在肿瘤抑制中的关键角色也反映在其是人类癌症中最常见的突变基因这一事实中，基于p53功能功能所开发的新型药物疗法目前并未获得成功。

但研究人员发现，癌症预防或许只是p53作为组织修复主要调节子真正作用的副作用，他们对实验室小鼠进行研究，对其进行改造让其产生与人类最常见肺癌相似的肺癌—肺腺癌。肺腺癌起源于一种称之为AT2的细胞，该细胞位于肺部内的小囊中，其能负责将氧气交换为二氧化碳，AT2细胞会分泌表面活性剂来防止小囊塌陷，而小囊中另外一种名为AT1的细胞则会促进每次呼吸时维持机体生命的气体交换，当肺部小囊功能受损时（比如暴露于化学物质等），AT2细胞就会分裂产生更多的AT2细胞，其中一些AT2细胞也会转变或分化为AT1细胞来修复损伤。

肿瘤抑制子p53或在机体损伤后组织修复上扮演着重要角色。

图片来源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06253-8

此外，研究人员还研究了三类小鼠：携带正常p53蛋白的小鼠（野生型小鼠）、无法制造p53蛋白的小鼠以及携带p53突变体的小鼠，早期研究表明，相比野生型小鼠而言，p53突变体在抑制胰腺癌方面似乎表现地更好，然而这似乎是自相矛盾的，为此研究人员创建了p53超级肿瘤抑制子。他们发现，当癌症相关蛋白被诱发时，相比野生型p53小鼠而言，未携带p53的小鼠会产生更多且更大的肺部肿瘤，而携带肿瘤抑制子p53的动物则相比上述两组而言机体肿瘤较少且尺寸较小。

当研究人员比较每组小鼠机体中被激活的基因时，他们发现，野生型p53能增强参与肺部发育以及AT2细胞向AT1细胞分化的基因的表达，这种超级肿瘤抑制子在刺激这些基因表达方面要比野生型更好。实际上，p53还能激活一些基因的表达，而这些基因能引导AT2细胞迅速穿过“绿色房子”，还能确保其顺利过渡到AT1细胞，并成为麻烦制造者，这一研究不仅令人惊讶，或许还给研究人员提供了新的治疗选择。Attardi说道，这是一种由p53所诱导的真正的特殊分化程序，其为肺癌新型临床方法的开发提供了一定的线索，如果能找到一种方法来将这些具有侵袭性的过渡细胞转化为AT1细胞，或许就能阻断其积累甚至产生耐药性。

研究人员非常希望能在这项研究的基础上更深入地分析p53到底是如何影响其它组织损伤后的组织再生的，以及其是如何在有机体的生命周期中影响细胞平衡的。目前研究人员真的想了解随着机体年龄的增长，或者当从诸如SARS-CoV-2或肺部纤维化等疾病引起的肺部损伤中恢复过来时，p53在肺部细胞的正常稳态中的重要性。p53在所有情况下是否都非常重要呢？其在其它组织中是否有着类似的功能，以及在分化和修复中的作用是如何与我们已经知道其在DNA损伤和细胞周期中的作用相结合的。综上，本文研究阐明了p53介导的肺腺癌抑制的机制，其中p53能控制肺泡的分化，这或许就揭示了肿瘤抑制能反映p53在调节损伤后组织修复过程中的基本作用或角色。

原始出处：

Kaiser, A.M., Gatto, A., Hanson, K.J. et al. p53 governs an AT1 differentiation programme in lung cancer suppression. Nature 619, 851–859 (2023). doi：10.1038/s41586-023-06253-8