Nature：重大突破！抑制脂肪酸氧化可实现成年哺乳动物心脏再生

人的心脏在出生后几乎完全丧失再生能力。因此，心肌受损---例如心脏病发作---通常会导致成年人永久性丧失功能。在一项新的研究中，来自德国马克斯-普朗克心肺研究所的研究人员如今首次在小鼠身上证实心肌细胞能量代谢的改变能够使心脏再生。因此，小鼠的心脏功能可以在心脏病发作后得到很大程度的恢复。这一发现具有开创性意义，可能能够导致全新的治疗方法。相关研究结果发表在2023年10月19日的Nature期刊上，论文标题为“Inhibition of fatty acid oxidation enables heart regeneration in adult mice”。

成体心脏之所以丧失再生能力，主要是因为心肌细胞在出生后丧失了分裂能力。与此同时，心肌细胞的能量代谢也发生了根本变化：它们不再从糖分（即糖酵解）中获取能量，而是主要从脂肪中获取能量。这种能量产生方式被称为脂肪酸氧化（fatty acid oxidation）。

论文共同通讯作者、马克斯-普朗克心肺研究所主任Thomas Braun领导的一个研究团队开始寻找促进心脏再生的新方法。论文第一作者Xiang Li和论文共同通讯作者Xuejun Yuan解释说，“众所周知，能够使心脏再生的动物物种主要使用糖分和糖酵解作为心肌细胞的燃料。人类心脏在发育初期也主要使用糖酵解，但随后会转用脂肪酸氧化，因为它能产生更多能量。随着出生后能量产生的转换，许多基因的活性发生了变化，细胞分裂活性也随之丧失。来自能量产生的代谢物对调节基因活性的酶的活性也有重要作用。因此，我们希望通过重编程能量代谢来引发基因活性的变化，从而重新开启心肌细胞的细胞分裂能力。”

脂肪酸氧化基因失活

为此，这些作者首先使小鼠体内一个名为Cpt1b的基因失活，该基因是脂肪酸氧化所必需的。Li解释说，“我们随后观察到，这些小鼠的心脏开始重新生长。”在实验过程中，这些小鼠心脏中的细胞数量几乎翻了一番。下一步，他们在关闭了Cpt1b的小鼠中引发了心脏病发作。

在这种所选择的方法中，心脏缺血阶段之后是再灌注阶段，在这一阶段中，心脏会重新获得含氧血液。Yuan解释说，“这种模式相当于心脏病患者因冠状动脉闭塞而插入支架来治疗心脏。效果令人印象深刻：几周后，心肌中原本常见的瘢痕组织几乎看不出来了，缺乏Cpt1b的小鼠的心脏收缩能力几乎恢复到梗塞前的水平。”

恢复再生能力

在进一步的研究中，这些作者成功破译背后的内在机制。Braun解释说，“在基因失活的小鼠心肌细胞中，我们发现α-酮戊二酸的水平增加了20倍。高水平的这种代谢物导致 KDM5 酶的活性显著增加。”

α-酮戊二酸的积累刺激了KDM5活性，减缓了心肌细胞的成熟，促进了心肌细胞的增殖。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06585-5。

这种酶是一种所谓的组蛋白去甲基化酶，它能去除组蛋白中的甲基，从而降低多种基因的活性。这种基因活性的改变会使心肌细胞变得不成熟，从而恢复再生能力。

Braun认为这项新的研究是一个真正的突破。“通过对心肌细胞代谢进行重编程，我们将心肌细胞的数量增加了一倍，而且在心肌梗塞后，心脏功能几乎可以完全恢复。”此外，原则上可以通过药物阻断 Cpt1b 基因产物 CPT1B的酶活性。开发一种可用于影响 CPT1B 酶活性的抑制剂，是开发最终可用于人体的疗法的下一步研究工作。

不过，Yuan和Braun强调说，“要想在人类身上实现可靠的治疗，我们还有很长的路要走。基础研究新成果的实施过程漫长而昂贵，而且往往伴随着许多意想不到的问题。尽管如此，我们相信，未来我们将能够通过治疗激发心脏的再生能力。”

参考资料：

1. Xiang Li et al. Inhibition of fatty acid oxidation enables heart regeneration in adult mice. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06585-5.

2. Cardiac regeneration becomes possible
https://www.mpg.de/20981292/1020-pfor-cardiac-regeneration-becomes-possible-through-reprogramming-of-cell-metabolism-149770-x?c=2249