Nature重大突破！IF=109，生命科学领域这一进展终成学术圈"焦点"！

人工智能技术及在生物分子活性预测、药物发现中的应用专题

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2023 年 10月 02日-10月06日

AMBER分子动力学能量优化与分析、结合自由能计算技术与应用专题

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2023 年 10月 28日-10月29日

2023 年 11 月04日-11月05日

代谢组学及网络药理学研究技术与实践

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不限时间 不限地点 即报即学

专题一  高通量虚拟筛选技术与中药/天然产物挖掘药效分子专题

第一天上午

课程名称

课程内容

1.筛选策略基本原理及流程

1.运用全新筛选策略快速发现新药先导化合物

1.1全新筛选策略的基本原理

1.1.1基于药效团模型的虚拟筛选方法

1.1.2基于分子对接的虚拟筛选方法

1.1.3全新先导化合物的筛选方法

1.2全新筛选策略全新方法-用于先导化合物的快速发现

2.中药单体化合物数据库的构建

2.1二维数据库的构建和转换

2.2三维数据库的生成

2.3三维数据库的加氢加电荷和能量优化

2.4三维数据库的多构象生成

2.5三维数据库的描述符计算

2.6三维数据库的类药性筛选

实例讲解与练习：

（1）从中药资源数据库构建莲花清瘟胶囊的中药单体数据

（2）从中药资源数据库构建复方丹参滴丸的中药单体数据

（3）使用ChemiDraw绘制化合物结构、Chem3D进行结构优化

第一天下午

3.蛋白质结构数据库（PDB）的使用方法

3.1 靶点晶体结构的数据库检索和选取

3.2 靶点蛋白的结构类型和序列分析

3.3 靶点蛋白的下载和预处理

3.4 靶点蛋白的三维结构分析

3.5 靶点蛋白的活性位点表征

实例讲解与练习：

(1) 新冠病毒Mpro蛋白酶为靶点的蛋白结构获取活性位点表征

(2) 埃博拉病毒跨膜糖蛋白三聚体为靶点的蛋白结构获取和活性位点表征

4.蛋白质同源建模基础

4.1 同源建模介绍

4.2 同源建模的方法

4.2.1 靶点蛋白的序列选取

4.2.2 蛋白序列的相似性搜索和比对

4.2.3 蛋白模板的选择

4.2.4 蛋白模型三维结构构建

4.2.5 蛋白模型的验证

4.2.6 蛋白模型的优化

4.2.7 蛋白模型活性位点的表征

实例讲解与练习：   

（1）新冠病毒Mpro蛋白酶为靶点的同源建模

第二天上午

5.蛋白质同源建模进阶

（一）

5.基于蛋白序列构建同源蛋白模型（MODELER）

5.1 模板的识别

5.2 将目标序列与模板序列进行重新比对

5.3 使用 MODELER 构建目标序列的 3D 模型

5.4 模型评估

实例讲解与练习：

（1）胞外淀粉酶的同源模建过程

（2）人钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白2（hSGLT2）同源建模

（3）新冠病毒跨膜蛋白酶丝氨酸2 (TMPRSS2)的同源建模

6.蛋白质同源建模进阶

（二）

6.基于蛋白序列构建同源跨膜蛋白模型

6.1 预测蛋白的跨膜区

6.2 将目标序列与模板序列进行比对

6.3 构建目标序列的3D同源模型

6.4 给模型添加隐性生物膜结构

6.5 调整膜的位置

实例讲解与练习：

（1）构建beta-1肾上腺素受体的同源模型并进行加膜处理

（2）人钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白2(hSGLT2)的同源建模及加膜处理

第二天下午

7.分子对接技术实践一

7.最快的分子对接技术

7.1   准备体系

7.2   在受体空腔中寻找结合位点

7.3   在指定位置寻找结合位点

7.4   修改活性部位球体半径

7.5   执行分子对接计算

7.6 分析分子对接结果    

实例讲解与练习：

（1）将一组配体分子对接到胸苷激酶（thymidine kinase）

（2）基于新冠病毒Mpro蛋白酶的LibDock快速分子对接演练

第三天上午

8.分子对接技术实践二

8.精准分子对接技术

8.1   准备对接体系

8.2   运行 CDKCKER

8.3  CDOCKER 结果分析

8.4  计算对接结果的   RMSD 值

实例讲解与练习：

（1）将布洛芬配体分子对接回原COX-1 受体的结合位点中

（2）基于新冠病毒Mpro蛋白酶的CDOCKER分子对接演练

9.分子对接技术实践三

9.全柔性受体-配体对接技术

9.1   准备对接的分子体系

9.2   执行分子对接计算

9.3   分析对接结果

9.4   计算对接结果的RMSD值

实例讲解与练习：将1fk9中结合的配体对接到1s1x

第三天下午

10.蛋白-蛋白分子对接

10.1 ZDOCK 的原理与参数设置

10.2 分析 ZDOCK 结果

10.3 利用 RDOCK 优化对接构型

10.4 使用 RMSD 分析结合界面的氨基酸

实例讲解与练习：

选用牛β-胰岛素作为受体蛋白，胰岛素抑制剂 CMTI-I作为配体蛋白，进行分子对接实操

11.反向分子对接技术

11.反向分子对接原理及应用介绍

11.1   PharmaDB本地预测技术讲解

11.2   XDock本地预测技术讲解

11.3   Pharmapper在线预测讲解

实例讲解与练习：以土贝母皂苷甲-抗肿瘤作用靶点挖掘为例

 第四天上午

12.高通量药物虚拟筛选研究策略之一

12.高通量虚拟筛选案例实操

12.1   进行libdock与CDOCKER的联合使用训练

12.2   靶标与命中分子的互作分析及绘制

案例分析与实操讲解：

（1）以辣椒素受体TRPV1作为靶标，实现中药药效分子高通量虚拟筛选。

（2）以埃博拉病毒跨膜糖蛋白三聚体作为靶标，实现中药药效分子高通量虚拟筛选。

第四天下午

13.高通量药物虚拟筛选研究策略之二

13.1   Glide-Dock实操的基础使用方法简介

13.2   配体小分子构象、能量优化方法

13.3   受体蛋白进行预处理与结构优化

13.4   基于结构的虚拟筛选

实例讲解与练习：

（1）以PDB编号为1FJS的蛋白结构中的共结晶配体进行实操

14.候选化合物的ADMET预测、细胞毒性预测

14.1   运行 ADMET 性质计算流程

14.2   运行 毒性预测流程

实例讲解与练习：

（1）20个丙酮酸盐激酶抑制剂的类药性预测

（2）自行构建莲花清瘟胶囊的单体数据库的类药性预测

（3）自行复方丹参滴丸的单体数据库的类药性预测

第五天上午

15.高通量药物虚拟筛选研究策略之三-（自动化流程设计）

15.1基于Schrodinger软件体系架构自动化流程设计实战

15.2   MM-GBSA的原理讲解与实操演练

实例讲解与练习：

新冠病毒的表面刺突糖蛋白S蛋白（PDB ID-6VSB）高通量虚拟筛选实操，三轮分子对接大规模筛选的化合物库（高通量-标准精度-高精度）。

16.靶标蛋白的虚拟氨基酸突变技术

16.1   单点虚拟氨基酸突变提高酶与底物的亲和力

16.2   多点氨基酸同时突变提高酶与底物的亲和力

16.3   虚拟氨基酸突变提高热稳定性

16.4   预测提高热稳定性的最佳氨基酸突变组合

实例讲解与练习：

人周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）与抑制剂staurosporine的复合物结构1AQ1为例

第五天下午

17. 分子动力学模拟

1、3D-QSAR模型构建（Sybyl软件）

1.1 小分子构建

1.2 创建小分子数据库

1.3 小分子加电荷及能量优化

1.4 分子活性构象确定及叠合

1.5 创建3D-QSAR模型

1.6 CoMFA和CoMSIA模型构建

1.7 测试集验证模型

1.8 模型参数分析

1.9 模型等势图分析

1.10 3D-QSAR模型指导药物设计

实例讲解与练习：激酶靶点Bcr/Abl抑制剂的构效关系模型构建与活性预测

18. 同源建模蛋白的深度优化策略

18如何在Windows环境下完成简单高效的分子动力学模拟

18.1   Gromacs简介

18.2   实操指南

18.2.1   获取并处理pdb文件

18.2.2   用pdb2gmx获得拓扑文件

18.2.3   创建模拟盒子

18.2.4   蛋白质分子真空中的能量最小化

18.2.5   向盒子中填充溶剂及离子并进行能量最小化

18.2.6   位置限制性预平衡模拟

18.2.7   成品模拟

实例讲解与练习：简单蛋白质的分子动力学模拟演练

19.虚拟筛选研究策略技术迭代推荐与介绍

19.1  基于GEO数据库基因转录组测序数据挖掘潜在靶标

19.2  网络药理学与分子对接的结合

19.3  基于分子动力学模拟的靶标-药效分子相互结合自由能MM_PBSA的计算方法

19.4  AlphaFold在线版使用攻略

答疑指导

建立和设计属于自己关心的药物先导化合物筛选策略

专题二  CADD蛋白结构分析、分子对接、片段药物设计

第一天上午

课程名称

课程内容

生物分子互作基础

1、生物分子相互作用研究方法

1.1蛋白-小分子、蛋白-蛋白相互作用原理

1.2 分子对接研究生物分子相互作用

1.3 蛋白蛋白对接研究分子相互作用

蛋白数据库

1、 PDB 数据库介绍

1.1 PDB蛋白数据库功能

1.2 PDB蛋白数据可获取资源

1.3 PDB蛋白数据库对药物研发的重要性

2、PDB 数据库的使用

2.1 靶点蛋白结构类型、数据解读及下载

2.2 靶点蛋白结构序列下载

2.3 靶点蛋白背景分析

2.4 相关数据资源获取途径

2.4 批量下载蛋白晶体结构

第一天下午

蛋白结构分析

1. Pymol 软件介绍

1.1 软件安装及初始设置  1.2 基本知识介绍（如氢键等）

2.Pymol 软件使用

2.1蛋白小分子相互作用图解

2.2 蛋白蛋白相互作用图解

2.3 蛋白及小分子表面图、静电势表示

2.4蛋白及小分子结构叠加及比对

2.5绘相互作用力

2.6 Pymol动画制作

实例讲解与练习：

(1) 尼洛替尼与靶点的相互作用，列出相互作用的氨基酸，并导出结合模式图

(2) 制作结合口袋表面图

(3) Bcr/Abl靶点的PDB结构叠合

(4) 制作蛋白相互作用动画

(5) 针对ACE2和新冠病毒Spike的蛋白晶体复合物，制作蛋白-蛋白相互作用

第二天上午

同源建模

1. 同源建模原理介绍

1.1 同源建模的功能及使用场景

1.2 同源建模的方法

2. Swiss-Model 同源建模；

2.1 同源蛋白的搜索（blast等方法）

2.2 蛋白序列比对

2.3 蛋白模板选择

2.4 蛋白模型搭建

2.5 模型评价（蛋白拉曼图）

2.6 蛋白模型优化             

实例讲解与练习：用2019-nCoV spike蛋白序列建模，根据相应参数和方法评价模型

第二天下午

小分子构建

1、ChemDraw软件介绍

1.1小分子结构构建

1.2 小分子理化性质（如分子量、clogP等）计算

实例讲解与练习：分别构建大环、氨基酸、DNA、RNA等分子

小分子化合物库

1. 小分子数据库

1.1 DrugBank、ZINC、ChEMBL等数据库介绍及使用

1.2 天然产物、中药成分数据库介绍及使用

第三天上午

生物分子相互作用Ⅰ

1、分子对接基础 

分子对接原理及对接软件介绍

2、分子对接软件（Autodock) 使用

2.1半柔性对接

2.1.1  小分子配体优化准备

2.1.2  蛋白受体优化及坐标文件准备

2.1.3  蛋白受体格点计算

2.1.4  半柔性对接计算

2.2对接结果评价

2.2.1  晶体结构构象进行对比

2.2.2  能量角度评价对接结果

2.2.3    聚类分析评价对接结果

2.2.4  最优结合构象的选择

2.2.5  已知活性化合物对接结果比较           PDB 1IEP

实例讲解与练习：激酶Bcr/Abl靶点抑制剂的半柔性对接

第三天下午

生物分子相互作用II

2.3柔性对接

2.3.1  小分子配体优化准备

2.3.2  蛋白受体优化及坐标文件准备

2.3.3  蛋白受体格点计算

2.3.4  柔性对接计算及结果评价

2.3.6  半柔性对接与柔性对接比较与选择

实例讲解与练习：Bcr/Abl靶点抑制剂的柔性对接

虚拟筛选

3、分子对接用于虚拟筛选（Autodock）

3.1 虚拟筛选定义、流程构建及演示

3.2 靶点蛋白选择、化合物库获取

3.3虚拟筛选

3.4 结果分析（打分值、能量及相互作用分析）

实例讲解与练习：Bcr/Abl靶点抑制剂的虚拟筛选

小分子格式转换

1、openbabel的介绍和使用

1.1 openbabel软件介绍

1.2 小分子结构类型

1.3 小分子结构类型转换

答疑

针对前三天学习问题的答疑

 第四天上午

拓展对接使用场景（上）

1、蛋白-蛋白大分子对接

1.1 蛋白-蛋白对接的应用场景

1.2 相关程序的介绍

1.3 受体和配体蛋白前期优化准备

1.4 载入受体和配体分子

1.5 蛋白蛋白相互作用对接位点设定

1.6 蛋白蛋白对接结果分析与解读

实例讲解与练习：新冠病毒Spike蛋白及宿主蛋白ACE2的对接

2、蛋白-多肽对接

2.1 蛋白-多肽相互作用简介

2.2 蛋白-多肽分子预处理

2.3 蛋白-多肽分子对接

2.4 对接结果展示与分析

实例讲解与练习：新冠靶点3CL与多肽/类多肽抑制剂的对接

3、含金属离子的蛋白靶点与小分子对接

3.1 金属酶蛋白-配体的相互作用介绍

3.2 相关蛋白及配体分子的收集与预处理

3.3 金属离子的处理与准备

3.4 金属辅酶蛋白-配体的对接

3.5 对接结果展示与分析

实例讲解与练习：基质金属蛋白酶MMP及其抑制剂对接

第四天下午

拓展对接使用场景（下）

4、小分子与小分子对接

4.1 小分子-小分子相互作用简介

4.2 小分子结构预处理

4.3 小分子-小分子对接

4.4 对接结果展示与分析

实例讲解与练习：环糊精与药物小分子的对接

5、核酸-小分子对接

5.1核酸-小分子的应用场景

5.2核酸-小分子相互作用简介

5.3核酸-小分子的预处理

5.4核酸-小分子对接

5.5相关结果的展示与分析

实例讲解与练习：DNA G-四链体和配体分子对接

6、共价对接

6.1共价对接的原理及应用场景

6.2蛋白和共价结合配体的预处理

6.3药物分子与靶蛋白的共价对接

6.4相关结果的展示与分析

实例讲解与练习：激酶靶点EGFR抑制剂的共价对接   

第五天上午

基于碎片药物设计

1、基于碎片药物设计

1.1 基于碎片的药物设计与发现

1.2 基于碎片化合物库构建

1.2.1 骨架替换

1.2.2 碎片连接

1.2.3 碎片生长

1.3 基于药效团的化合物库生成

1.4 基于蛋白结合口袋的化合物库生成

1.5 基于分子描述符的化合物库生成

1.6 基于BREED规则的化合物库构建            

1.7 基于碎片的合物库筛选                   

实例讲解与练习：基于片段的Bcr/Abl靶点抑制剂优化与改造

第五天下午

构效关系分析

1、3D-QSAR模型构建（Sybyl软件）

1.1 小分子构建

1.2 创建小分子数据库

1.3 小分子加电荷及能量优化

1.4 分子活性构象确定及叠合

1.5 创建3D-QSAR模型

1.6 CoMFA和CoMSIA模型构建

1.7 测试集验证模型

1.8 模型参数分析

1.9 模型等势图分析

1.10 3D-QSAR模型指导药物设计

实例讲解与练习：激酶靶点Bcr/Abl抑制剂的构效关系模型构建与活性预测

答疑

针对后两天学习问题的答疑

专题三   人工智能技术及在生物分子活性预测、药物发现中的应用专题

第一天

课程名称

课程内容

CADD理论与实战

理论讲解：

1.  计算机辅助药物设计(CADD)简介

2.   CADD的基本方法

2.1分子对接 

2.2药效团 

2.3 QSAR和QSPR 

2.4 分子相似度

2.5 各类药学研究数据库的介绍

实践讲解与演练：

1. 基于VINA的药物虚拟筛选以及后续数据处理

2.  反向对接与虚拟钓靶

3.  基于分子相似度的虚拟筛选和反向钓靶

第二天

AIDD分类和回归

理论与实战

理论讲解：

3.  AIDD简介

4.  基于浅层机器学习的药物发现——分类和回归任务

4.1. 分类模型的构建与应用

4.1.1逻辑回归算法原理

4.1.2朴素贝叶斯算法原理

4.1.3 k最近邻算法原理

4.1.4支持向量机算法原理

4.1.5随机森林算法原理

4.1.6梯度提升算法原理

4.2. 分子特征介绍

4.2.1 分子描述符 

4.2.2 分子指纹 

4.2.3 分子图

4.3. 模型评估方法

4.3.1交叉验证    

4.3.2外部验证

4.3.3分类模型的常用评价指标

4.3.4混淆矩阵

4.3.5准确率

4.3.6敏感性

4.3.7特异性

4.4. 参数优化与模型选择

4.4.1超参数优化   

4.4.2模型选择的标准

实践讲解与演练：（分类模型的实例讲解与练习，以给定数据集为例，采用摩根指纹和MACCS指纹，讲解基于KNN，RF和SVM的CYPs抑制剂相关毒性预测模型的构建与使用。引导学员自行实现基于其他三种算法的毒性预测模型，并用于小分子化合物的毒性预测）

1.  scikit-learn安装与使用简介

2.  ADMET之CYPs抑制剂预测模型的构建

3.  数据集的构建

4.  数据集的分析

5.  数据集拆分与建模

6.  建模结果分析

第三天

生物分子活性预测

理论与实战

理论讲解:（以微管蛋白为例，讲述机器学习分类任务在药物发现中的实战作用，文献部分内容实战为主）

5.  基于浅层学习分类的虚拟筛选

5.1. 微管蛋白数据集收集

5.2. 微管蛋白数据化学空间和骨架多样性分析

5.3. 微管蛋白抑制剂分类预测模型的构建与应用

5.4. 模型的AD和Y-scrambling testing

5.5. 微管蛋白抑制剂预测模型的解释性

实践讲解与演练:(以给定数据集为例，采用摩根指纹、MACCS指纹，及RDKit分子描述符，讲解NB，XGoost，SVM等微管蛋白预测模型的构建与使用。引导学员自行实现基于其他浅层机器学习的预测模型构建)

1. XGBoost安装与使用简介

2. 分子活性预测之微管蛋白抑制剂预测模型的构建和虚拟筛选

第四天

深度学习药物发现

理论与实践

理论讲解:

6. 基于深度学习的药物发现

6.1.深度学习的发展历程

6.1.1深度学习在药物开发中的应用

6.1.2   DNN

6.1.3   GCN

6.1.4   GAT

6.1.5   KGCN

6.1.6   FP-GNN

6.1.7   HiGNN

6.1.8   FG-BERT

实践讲解和演练:

（以案例介绍为主，讲述DEEPCHEM集成的机器学习方法和加载使用）

1.   深度神经网络的常用框架介绍

1.1 PyTorch    

1.2TensorFlow

2.  DEEPCHEM介绍与使用

3.  采用优化的GCN方法构建回归模型，用于预测几类分子性质，包括ESOL、FreeSolv、Lipophilicity等数据集。

第五天

深度学习多任务模型与分子生成模型理论与实践

理论讲解：

7.  深度学习药物发现预测模型构建

8.  深度学习模型加载、打包与本地程序开发

9.   基于深度学习的分子生成模型

实例讲解与练习:

1. 以给定数据集为例，使用 DNN，GCN，GAT等主流深度学习模型进行小分子抗乳腺活性分类预测研究，以重复文献为主，也会讲解乳腺预测的基本思路，逻辑和课题设想与实践。

2. 多任务模型构建，以PARP四个亚型为例，讲解多任务深度学习模型的构建

3. 深度分子生成模型的操作实践，以CDK9和ATR靶点为案例。

第一天上午