中医药重要突破！Science子刊：首次使用现代科学，解释中医的治疗原理

中医药学包含着中华民族几千年的健康养生理念以及实践经验，凝聚着中华人民的和中华民族的博大智慧，可谓是“华夏瑰宝”。

中医药的起源还得追溯到原始社会，在人们不断地与自然灾害、猛兽、疾病做斗争的过程中，逐渐积累了经验并能对食物有所甄别。

而到了氏族公社后期，为了挽救更多无辜的生命，神农帝开始尝百草、定药性，经过整理和编撰形成了《神农本草经》，为中国传统医学奠定了坚实的基础。

如果说谈历史缺乏实感，那就看看近现代的中医药发展。

最“脍炙人口”的莫过于2015年诺贝尔生理学或医学奖授予了中国女药学家屠呦呦，以及另外两名科学家。其中，屠呦呦为青蒿素的重要发现者，该奖项以表彰她对疟疾治疗所做的贡献。

而在新冠肆虐的日子里，中医药抗疫方案“响彻”全球，为全球疫情防控贡献了中国智慧，将中国中医药再一次推向了国际视野。

然而，在理解中医药的机理根源方面一直存在着两大挑战，造就了其“难被认可”的局面：

ii）中草药化学成分的复杂性以及化学物质的治疗蛋白靶点往往是未知的，因此采用传统的“蛮力攻击”来筛选中草药/化学物质的方法并不可行。

近日，来自中国和美国多校联合的研究团队建立了网络医学框架，揭示了中医的治疗系统原理，即疾病症状与中草药靶点在人类蛋白质相互作用网络上的拓扑关系。这项研究或成为“破局”的开始——让传统中医（Traditional Chinese Medicine, TCM）不再是“神话”，通过真实世界临床数据验证，首次建立了解释中药治疗原理的科学理论。

doi: 10.1126/sciadv.adh0215

其实，传统中医里不存在“疾病（disease）”的概念，因此将TCM与现代生物医学关联起来的确是“困难重重”，比如「疾病模块」相关的研究结果无法直接运用于中医。

为填补这一空白，研究者提出了中药的网络医学理论与方法，认为中医临床辨证论治中的“对症下药”能通过人类蛋白质相互作用及其拓扑关系来解释。在这个方法中，研究者更关注症状而非疾病，该理念也与中医本身的“根据症状表型来诊断和治疗”的做法一致。

这里需要补充两个概念：蛋白质相互作用（Protein-protein interactome，PPI）和网络医学（Network medicine）。

PPI是一个由蛋白质节点组成的网络，这些节点通过物理的方式相互作用和相互连接。

而网络医学是利用PPI揭示疾病和药物模式。网络医学表明，与疾病相关的蛋白质往往会在PPI中形成局部聚类模块， 当两个疾病模块之间的网络距离较短，意味着两者之间存在共病现象。同时，网络医学的建立还有助于预测药物疗效，从而开发出药物再利用的方法。

研究设计

首先，研究者尝试使用症状表型来描述中医的适应症和功效，探究症状的人类PPI模式。当然，之所以能采用这种方法，是因为“中医临床诊断和治疗都基于症状表型”的事实，同时有“症状表型中疾病分类学和蛋白质/基因关联数据”作为进一步的支持。

于是，研究者依靠症状-基因关联数据集确定了与各种症状相关的基因，并将这些基因映射到PPI中相对应的蛋白质上。

计算发现，两个症状的共有疾病数量与PPI模块之间的平均网络距离（Dab）呈负相关。即症状模块之间的网络距离越近，它们在疾病中的共现程度就越高，在生物学上也更为相似。

举例来说，发热和腹泻这对症状的网络距离Dab为1.25，远低于平均值2.01；因此，这两个症状的共病数达到1278，远高于平均值236。这也与认知一致，腹泻和发热会同时出现在很多疾病中，如炎症性胃肠病、新冠感染等等。

相反，眼痛和厌食的Dab较大（2.91），所以它们的共病数仅为13。

人类PPI的症状模式

下一步，便是将中草药引入其中，确定中药-症状网络来描述治疗效果。研究者开发了一种由8个“管道（Pipeline）”组成的多模式方法，每个“管道”都会为每对草药-症状生成一个基于网络的指标。

为帮助大家更为直观地理解，还是以“发烧”症状为例，来探寻治疗该症状的有效草药。

中药银柴胡与“发热”症状相关蛋白模块之间的接近z评分为-4.32，高负值的网络接近z评分意味着该药物对症状有着明显的疗效。这与真实情况一致，中国药典（CHPH）中记录银柴胡为治疗发热的中药，也经常被中医用作治疗温病最后阶段的虚热。

接近z评分为-2.82的黄柏，同样是中医公认的治疗发热的草药，可用于治疗肺炎和肺结核。具体来说，黄柏中的主要活性化学成分为小檗碱，具有抗炎和解热的作用。

相反，与PPI中“发热”模块相距甚远的草药，比如：川乌的接近z评分为1.77，该分数意味着川乌不太可能对发热有效，这也与专家认知一致。在草药-症状网络上，川乌更接近于“腹痛”，z评分为−1.25，其抗炎、镇痛和抗肿瘤的作用也得到CHPH和中医的认可。

以发热为例的草药-症状网络

至此，网络医学框架便被成功地搭建了起来，但其有效性和科学度究竟如何呢？

于是，研究者从湖北省中医院收集到1936例肝硬化患者的电子病历数据，共记录到114种症状、218种草药和23413对草药-症状网络。接着，采用三种不同的方法，来验证“草药-症状对的网络接近度能预测草药治疗症状的有效性”。

首先，研究者比较了患者数据集中出现的（代表医生开处方中的草药）和临床数据集中缺失（代表医生未开出的草药）的中草药-症状的网络接近度，观察到在所有的8个邻近管道中，患者数据集中的中草药-症状的网络接近指标明显低于临床数据集中缺失的。

这意味着，中医医生倾向于开出治疗目标接近PPI中症状模块的草药，即近段草药更有效，也与医生专业知识一致。

患者使用的草药和临床未使用的草药

接着，研究者对草药的“有效性”进行了定义，即接受草药的患者比不服用的情况下恢复得更好，则被认定为“有效的”。筛选后得到986对有效的草药-症状组合，而这些有效的草药-症状对往往有着更低的网络接近度值。上述结果与假设一致，也就是说，有效的草药-症状对位于网络近段。

986对有效草药-症状组在网络中的表现情况

最后，研究者采用倾向评分匹配（PSM）的方法，从888对草药-症状组合中筛选出86对，这86对病例治疗组的症状恢复率明显高于对照组，具有统计学意义。

而在中医网络框架中，这86对有效的草药-症状组合有着更低的网络指标，均处于网络近段，与PSM法评估得到的结果一致。

PSM与网络指标接近性

举例来说，白术与食欲不振这对草药-症状组合。

在真实世界中，研究者对比了接受白术治疗的食欲不振患者（病例组）和未接受白术治疗的患者（对照组）进行匹配。结果发现，白术明显改善了患者食欲不振的情况；具体来说，病例组恢复率为79.53%，对照组恢复率为72.51%，前者显著高于后者。

网络临近性显示，白术的蛋白质靶标与食欲不振症状模块之间的z评分为-2.45，即白术在改善食欲不振方面具有潜在疗效。与上述结果对比可见：网络接近性的预测还是比较准确的。

中国药典中记载，白术是治疗胃肠功能紊乱的一味重要的中药。先前有研究表明，白术中提取出的白术内酯1能够调节胃肠功能，有效促进营养物质的吸收，从而发挥改善患者食欲的功效。

综上，本研究迈出了重要的一步——首次从复杂网络与系统角度提出了中药治疗原理的现代科学解释，并纳入真实临床数据论证了该网络医学框架的有效性。研究者依据草药靶标和症状关联搭建起人类蛋白质相互作用网络上的拓扑关系，构建了新的中药原理研究范式，或成为中医药理研究的热点方向。