想聪明多运动！斯坦福大学Nature发文：运动对大脑有保护作用，“换血”可升级抗炎能力，对神经发生和记忆大有裨益

生命不息，运动不止，运动是健康的基石。钟南山院士曾表示：“锻炼就像吃饭一样，是生活的一部分，我们要建立一种观念，就是要一辈子运动，这样才能有好的生活质量，最大的成功就是健康地活着”。

运动的好处数不胜数，坚持运动，不仅可以预防心血管疾病、改善新陈代谢、强身健体等，可能还会让你比同龄人看起来更年轻，拥有更健康的心态！

除此之外，运动对于认知衰老和神经退行性变的有益作用也被广泛认可，但介导这些效应的因素和机制尚不明确。

2021年12月，斯坦福大学医学院神经病学与神经科学系Tony Wyss-Coray研究团队在Nature杂志发表了一篇题为“Exercise plasma boosts memory and dampens brain inflammation via clusterin”的研究论文[1]，运动小鼠血浆中存在可转移的“抗炎因子”，靶向脑血管系统并有益于大脑，减少非运动小鼠和实验诱导的神经炎症小鼠的海马炎症，这种作用与补体和凝血途径的簇蛋白（CLU）有关，进一步肯定了体育锻炼在认知方面的益处。

https://doi.org/10.1038/s41586-021-04183-x

首先，基于运动对海马体的有益影响，研究者将运动小鼠的血浆（RP）和未运动小鼠的对照血浆（CP）分别输入到不运动组小鼠体内，观察是否会出现与跑步后类似的效果。结果发现，28天的跑步足以对小鼠海马体产生良好效果，与CP受体小鼠相比，RP受体小鼠的增殖细胞总数、DCX+神经母细胞和存活细胞显著增加，并且值得注意的是，这些结果与上述跑步的直接影响非常相似。与此同时，与CP受体小鼠相比，RP受体小鼠诱导下存活的神经干和祖细胞（NSPCs）增加了一倍，然而，RP并没有显著增加存活的成熟神经元数量，提示运动小鼠的血浆中存在某种成分有可能会改善认知能力。

图：RP诱导神经可塑性（来源：文献[1]）

并且，进一步的研究发现，运动小鼠的血浆RP可增加小鼠的情境学习和记忆能力，但不影响它们对听觉线索的反应和在明暗场所的活动焦虑水平。

随后，为了探究以上影响的分子基础，研究者使用RNA测序技术分析了接受CP或RP注射治疗的小鼠海马转录组，观察到1952个显著差异表达基因（DEGs），其中61%在RP处理后下调，39%在RP处理后上调。与细胞迁移（tn4）、粘附（Igsf5）、上皮细胞分化和增殖（Ehf）相关的基因下调，而与海马学习和记忆（Foxo6）以及免疫系统和可塑性（Fam19a2）相关的基因上调。

脂多糖（LPS）是革兰氏阴性菌外膜的主要成分，外周给药可以通过诱导脑血管和中枢神经炎症来模拟与神经退行性疾病相关的神经炎症，接下来，研究者测试了RP输注是否可以减少全身接种LPS的小鼠急性诱导的神经炎症。结果显示，LPS接种导致海马区出现4936个基因差异表达，令人振奋的是，RP治疗逆转了大量这些基因的表达，提示RP可以有效拮抗海马对LPS的神经炎症反应。

图：RP对抗LPS诱导的神经炎症（来源：文献[1]）

紧接着，研究者探究了跑步对血浆蛋白质组的影响。使用质谱法分析实验组和对照组小鼠的蛋白质组，鉴定出了235种独特的蛋白质，其中，在跑步小鼠的血浆中，有23种蛋白质下调，26种蛋白质上调。生物途径分析指出，补体系统和内皮细胞分化的替代途径被激活，值得注意的是，补体和凝血途径的蛋白质占显著改变蛋白的26%。另外，蛋白质组学分析还显示，CLU、补体因子H（FH）、补体1抑制剂（C1INH）、以及形成膜攻击复合物的末端途径的C8组分的C8 α链和γ链呈现一致增加的趋势。

为了鉴定RP的抗炎成分，研究者对RP中四个最大差异表达蛋白（CLU、FH、PEDF、LIFR）进行了免疫缺失操作。其中，CLU具有抗炎作用，与AD有遗传联系，在心脏病中有有益作用；FH具有调节补体和凝血级联的双重作用；糖蛋白色素上皮衍生因子（PEDF）和白血病抑制因子受体（LIFR）也具有强大的抗炎功能。

将小鼠全身注射LPS，然后用完整RP（IgG对照抗体）或缺乏CLU、FH、PEDF或LIFR的RP进行处理，8 h后用qPCR分析小鼠海马免疫和炎症基因的表达。结果发现，CLU的缺失在很大程度上消除了RP的抗炎特性，而FH、PEDF或LIFR的缺失几乎没有影响。

为了确定CLU对慢性神经炎症模型的影响，研究者分析了应用rCLU或生理盐水治疗8小时的APP小鼠（表现出晚期疾病表型，包括广泛的淀粉样蛋白沉积和小胶质细胞增生，神经元和突触变性以及功能损伤）海马BECs的转录组。观察结果表明，在慢性和急性神经炎症模型中，外周rCLU逆转了APP转基因小鼠BECs中许多异常表达的基因，诱导BECs中干扰素和细胞因子信号通路的一致下调，支持该蛋白的海马抗炎作用。

图：CLU减少海马炎症（来源：文献[1]）

并且，为了确定在人类身上是否有相同效果，研究者选取了20名患有遗忘性轻度认知障碍的退伍军人，对其进行6个月的体育锻炼干预，使用蛋白质组学平台测量了干预前后的13种补体/凝血蛋白中的8种，包括在小鼠中鉴定的CLU。

与小鼠实验结果一致，运动患者CLU显著升高，FX显著降低，补体因子3、凝血因子II、uPA和纤溶酶原降低，广泛反映了运动中的补体和凝血级联反应。

综上所述，运动小鼠的血浆可以改善认知功能，并且运动对神经干细胞活性有激活作用，其内在机制可能与通过减少炎症，进而减轻对成人神经发生和认知的潜在负面影响有关。

总的来说，该研究为运动有益于大脑的机制提供了新的见解，为开发基于运动诱导的具有减少神经炎症和改善认知功能的蛋白质疗法提供了新的途径。

话不多说，一起运动起来吧！

参考文献：

[1] De Miguel, Z., Khoury, N., Betley, M.J. et al. Exercise plasma boosts memory and dampens brain inflammation via clusterin. Nature 600, 494–499 (2021).

撰文 | 青叶

编辑 | 小白