甲病毒（alphavirus）是一类由蚊虫等节肢动物传播的、有囊膜的正链RNA病毒，其感染人类后可引起发烧、持续头痛、肌肉疼痛和关节痛等症状。盖塔病毒（Getah virus，GETV），作为甲病毒成员之一，近年来在家畜中多次引起疫病暴发，造成了较大的经济损失。同时，根据实验室前期检测发现GETV宿主范围也在不断扩大。此外，在人群中也监测到GETV抗体阳性，这表明人是GETV的潜在宿主，提示着该病毒具有潜在的人畜共患威胁。在缺乏有效抗病毒药物和疫苗的情况下，全球公共卫生人员一直在努力控制甲病毒疫情的爆发。病毒和受体结合是病毒入侵宿主细胞的第一步，同时已经报道的甲病毒受体蛋白并不能解释某些甲病毒（例如GETV）的多组织嗜性和广泛的宿主范围，这提示着仍有待发掘鉴定新型的广谱甲病毒受体。“病毒受体”，是一种由细胞基因所表达的存在于细胞表面（细胞膜上）蛋白。大多数病毒受体属于糖蛋白，这突出了糖蛋白在病毒入侵宿主细胞方面具有重要作用。因此，从交叉学科的角度出发，通过构建细胞表面糖蛋白筛选文库筛选鉴定甲病毒新受体具有重大意义。
近日，中山大学毛洋教授团队与南京农业大学前沿交叉研究院青年研究员翟晓凤等人合作在国际学术期刊Nature Communications在线发表题为“LDLR is used as a cell entry receptor by multiple alphaviruses”的研究论文。该论文首次筛选鉴定低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor, LDLR）是多种甲病毒的新受体，为开展疫苗和药物研发提供理论基础、新的靶点和思路。该研究利用过表达膜蛋白文库筛选技术，成功筛选发现LDLR糖蛋白可显著促进GETV的感染。通过包装表达不同甲病毒囊膜蛋白的假型病毒，发现与GETV亲缘关系较近的其他甲病毒病毒---塞姆利基森林病毒（Semliki Forest virus，SFV）、贝巴鲁病毒（Bebaru Virus，BEBV）和罗斯河病毒（Ross River virus，RRV）等都可以利用LDLR糖蛋白入侵宿主细胞。进一步，通过荧光定量、激光共聚焦和免疫共沉淀等实验，发现病毒可与LDLR糖蛋白的LBD结构域相互作用，从而介导病毒的感染。鉴于GETV利用LDLR糖蛋白入侵细胞，该研究还测试了阻止病毒和受体蛋白的结合这一步骤是否可以减少感染。LBD蛋白竞争结合实验和抗体封闭实验结果表明，干扰这一过程可显著抑制病毒入侵。同时，注射LBD蛋白在体内也可显著降低GETV的致死率。这表明，在尚无可用的药物和疫苗的情况下，在疫情爆发时，LDLR糖蛋白可作为备用的应急药物进行疾病治疗，进一步防止病毒传播和扩散。此外，通过结构模拟，该研究还筛选验证了LDLR蛋白上发挥功能的氨基酸位点，其中165、168、175、210、216、219和226位点的突变显著降低了LDLR糖蛋白介导的病毒入侵。未来针对这些位点开发新型抗病毒药物对防控GETV及其他甲病毒的传播具有重要意义。图1：LDLR糖蛋白是多种甲病毒的受体。A：过表达LDLR蛋白在4℃和37℃的条件下显著促进GETV的吸附和进入；B：LDLR糖蛋白发挥功能的结构域为LBD结构域；C：利用结构模拟预测等方法筛选验证了LDLR糖蛋白上发挥作用的氨基酸位点。该研究受到广州市科技计划项目（202103000029）、国家自然科学基金（91853131、81872786）等项目支持。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-44872-5
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