小核酸的BD时代：历年重磅BD盘点

无论是交易次数还是交易金额，Ionis都高居榜首。医药魔方数据库显示，成立至今Ionis作为转让方共达成近50次BD交易，潜在的总交易金额更是近150亿美元。

作为整个核酸治疗领域的开拓者之一，Ionis不仅在反义寡核苷酸（ASO）领域积累丰富，更重要的是对于核酸药物的生物学机制作出了巨大贡献，事实上目前整个核酸药物领域（包括ASO+RNAi）相当多的靶点全都由Ionis率先立项、进入FIH、甚至完成POC。因此行业发展早期，Ionis就被众多MNC看中，阿斯利康、拜耳、BMS、礼来、诺华、强生、罗氏、渤健……Ionis的合作对象几乎囊括了所有有意进军小核酸的MNC。

然而，回顾Ionis的发展，虽然赢得了众多MNC的青睐，但Ionis的很多管线或因被他人超越、或因临床失败，抱憾而终。例如，与辉瑞合作的靶向ANGPTL3的Vupanorsen，2019年被辉瑞宣布“抛弃”，原因是辉瑞认为在研究中非HDL-C和TG的降低幅度不足，且vupanorsen存在剂量依赖性升高ALT和AST水平的安全性问题，因此决定归还vupanorsen的所有权益。再如2022年9月，阿斯利康与Ionis合作的PCSK9 ASO药物AZD-8233，基于商业考虑，在Ⅱb期临床试验达到主要终点的情况下终止了后续开发。

好在一路坎坷的Ionis有着坚定的支持者，譬如阿斯利康、渤健这两家就坚定地看好ASO的发展，与Ionis建立着比较深厚的合作关系，BD合作交易更是近10次。当然，这份坚持也让他们苦尽甘来，在前期遭遇过挫败后，终于让这两家MNC在ASO药物领域沐浴曙光。

• Spinraza（诺西那生钠）是目前销售额最高的小核酸“重磅炸弹”，为渤健与Ionis合作研发。2012年，渤健与Ionis制药达成战略合作，获得了ISIS-SMNRx项目（诺西那生钠注射液）在全球的开发、生产和商业推广权利。双方协同开展创新临床开发项目，最终该药于2016年12月在美国上市，结束了在全球范围内SMA患者无药可用的局面。

• 同样为渤健与Ionis合作研发的还有针对渐冻症的Qalsody(tofersen)。去年4月初，该药物也获FDA加速批准上市，用于超氧化物歧化酶1突变所致的ALS患者，是首款针对ALS的基因靶向疗法。

• 2023年，Ionis的 wainua （eplontersen）也获得了FDA批准，该药物由Ionis与阿斯利康35亿美元合作开发，用于治疗ATTR。

对于Ionis而言，通过合作和自研双管齐下，Ionis管线价值可期。目前上市小核酸中，有5款为Ionis合作/自研。此外，2023年Ionis还获得了两个3期临床试验积极结果，并启动了三项3期临床试验，包括与葛兰素史克合作的乙肝新药Bepirovirsen，以及治疗IgA肾病的IONIS-FB-LRx。其中Bepirovirsen是目前唯一一款处于phase III期临床试验阶段的单药，具有功能性治愈慢性乙型肝炎的潜力，于近期获FDA“快速通道”资格。这无疑给了Ionis和众多MNC继续合作的底气。

根据医药魔方数据库，Ionis如果作为历史上交易金额最高的转让方，那么Alnylam则是近五年最值钱的“卖方”。2018年至今，Alnylam作为转让方的交易事件中，披露的交易总额近60亿美元。

这与Alnylam将RNAi的技术和应用带向成熟密不可分。2001年，nature首次报道了RNA干扰（RNAi）在人细胞上的应用，RNAi利用内源性途径，发挥上游调控作用，理论上可以沉默基因组中的任何基因。23年过去了，唯有Alnylam成功将RANi转化为一类变革性新药，这当然代表了Alnylam的绝对实力。

目前唯一获批的小核酸慢病领域药物leqvio，该产品由诺华97亿美元收购The Medicines Company获得，The Medicines Company与Iclisiran结缘始于2013年，Alnylam基于现金流的考量于2013年以2500万美元的首付款+1.8亿美元的里程金+销售额提成的方式，将Inclisiran的全球商业化权益转让给了Medicines。Alnylam作为该药物的原研企业，仍拥有其全球净销售额的10%销售分成。而对于这款药物未来的商业价值，市场机构普遍认为销售峰值超20亿美元。

下一个常见病领域的产品自然也是MNC“垂涎”的对象。2018年，赛诺菲获得了Alnylam fitusiran的全球权利；Alnylam还和Regeneron正在评估补体靶向RNAi药物cemdisiran和pozelimab的组合效果；vir领导并资助乙肝新药ALN-HBVO2的开发；Regeneron正在领导并资助NASH新药ALN-HSD的开发；Alnylam和罗氏宣布战略合作，共同开发和商业化高血压新药Zilebesiran。

当然，MNC押注的是Alnylam更广阔的未来。Alnylam为了保持领导地位，以“三驾马车”不断地推进RNAi平台到新的前沿——可持续创新的肝外递送技术、siRNA平台设计以及人类遗传学。可以想见，这也是未来一段时间内MNC的合作焦点。

Arrowhead通过“卖卖卖”策略，在历年小核酸BD交易额位列第二。2019年开始，Arrowhead通过卖出药品权益支付“管理+研发”费用，再也没有依靠股权融资，仅靠BD合作付款维持多年研发运营。

实际上，在获得MNC青睐之前，Arrowhead在成立初期，甚至一直到2007年前后都缺少一个确定的商业模式，并且正赶上2008年的金融危机，一度濒临“死亡”。

彼时，Arrowhead公司重新定位，决定聚焦RNAi领域，同时剥离资产、聚焦核心研发。而救命稻草就是获得了罗氏的小核酸技术。2011年，在小核酸研发碰壁的罗氏选择向Arrowhead出售小核酸业务的所有人员、专利、设备，罗氏也获得了Arrowhead的股权、未来的里程碑付款以及产品的优先选择权。最为关键的是，这些资产几乎涵盖了siRNA所需要的所有技术，其中就包括关键递送技术的许可，以及Alnylam和其他公司的所有关键专利。

这让Arrowhead为后续研发造就了领先优势。随着此后Arrowhead再次收购了诺华的RNAi 资产和相关专利，如今Arrowhead的TRiM技术平台不仅突破了Alnylam的专利限制，还将制造成本压缩到比后者还低。

或许是过去现金流紧张造成的“阴影”，在临床研发取得一定成就后，BD工作也成为Arrowhead的主要方向之一。自2019年之后，Arrowhead也几乎再没有进行过股权融资，尽管没有产品上市，但BD得来的首付款和专利授权费用几乎已经可以支撑公司的日常开销。

根据该公司2023财年（2022年9月30日到2023年9月30日）财报显示，全年收入2.41亿美元，其中绝大部分收入来自于与GSK、Horizon、武田和安进的合作收入。同时，公司拥有1.109亿美元的现金、现金等价物和限制性现金，2.927亿美元的可供出售证券和7.656亿美元的总资产，支撑接下来12个月运营绰绰有余。

在2024年，该公司或将迎来其首个商业化产品Plozasiran（ARO-APOC3）递交上市申请，并预计在2025年获批上市，用于治疗高甘油三酯。根据国际市场调研公司GlobalData的数据，到2030年，plozasiran的销售额将达到6.51亿美元。

此外，阿斯利康对于小核酸领域的前沿技术也颇为重视，先是在2012年以超5亿美元与miRNA药物研发三巨头之一的Regulus Therapeutics开始合作，开发靶向miRNA用以治疗心血管疾病，代谢性疾病和肿瘤的药物；2020、2021两年又相继两家saRNA疗法企业MiNA Therapeutics、Vaxequity共同开发saRNA疗法。

2023年．罗氏宣布以潜在交易总额28亿美元与Alnylam合作开发高血压RNAi疗法zilebesiran，成为了该年的最大一笔小核酸领域BD交易。今年年初，Zilebesiran在二期临床KARDIA-2试验中达到主要临床终点，成为了该药在3个二期临床中第2次达阵，使得RNAi驶向“颠覆高血压治疗范式”的快车道。

罗氏在常见病小核酸领域有所建树的意图已经显现。罗氏在常见病领域的一个研发重心是开发慢性乙肝的功能性治愈疗法，目前沿着4个不同的策略开发乙肝疗法，其中两款为寡核苷酸类药物。2019年，罗氏宣布以总额近17亿美元与Dicerna联合开发的siRNA疗法RG6346，目的是抑制多种乙肝病毒基因的表达，目前已公布在首次人体临床试验中的积极进展。

从医药魔方数据库汇总的历年小核酸BD交易额TOP榜单中，可以看到我国小核酸企业管线和技术备受认可，舶望制药的42亿美元出海高居榜首，瑞博生物与勃林格殷格翰的20亿美元合作也挤进TOP10。

如果平均到每个项目，那么Ionis/阿斯利康合作的eplontersen(III期临床)和Alnylam/罗氏合作的zilebesiran(II期临床)的无疑是单价最高的资产。

另外，该TOP10交易中有一半都是近三年发生的，小核酸的商业价值正在被越来越多地关注。