首个项目卖了41亿美元，再创业她仍瞄准小分子肿瘤药物

2024年2月，BlossomHill Therapeutics（以下简称“BlossomHill”）宣布完成1亿美元B轮融资。本轮融资由Colt Ventures领投，由Cormorant Asset Management、OrbiMed、Vivo Capital、Hercules BioVentures Partners LLC、Plaisance Capital Management LLC和H&D Asset Management等在内的新老投资者跟投。

BlossomHill位于美国初创药企云集的加州圣迭戈，于2020年6月由华裔科学家崔景荣和李一山共同创立。据crunchbase数据，BlossomHill自成立以来共完成了3轮融资。算上2021年3月完成的7100万美元的A轮融资，以及2020年完成的200万美元种子轮融资，公司的融资总额已达到1.73亿美元。

 BlossomHill融资情况（图源：Crunchbase）

2024年2月，BlossomHill公司创始人崔景荣当选为美国国家工程院（NAE）院士。

崔景荣在中国科学技术大学获得硕士和学士学位，在俄亥俄州立大学获得博士学位，后在劳伦斯伯克利国家实验室和加州大学伯克利分校进行博士后研究。1999后的四年间，崔景荣在Pharmacia旗下的SUGEN公司开启了职业生涯，担任项目和小组负责人。2003年后的十年里，崔景荣加入辉瑞先后担任高级首席科学家和副研究员。

崔景荣(J.Jean Cui，图源：BlossomHill官网)

新药从研发到上市要经过候选药物研发、临床前研究、临床申报IND、临床试验和申报上市等流程，推动一款药物产品成功上市已实属不易。而崔景荣作为具有科学家背景的连续创业者，在肿瘤药物设计方面成就卓著。她开发出多种临床化合药物，其中就包括三种FDA批准的小分子药物crizotinib（商品名Xalkori）、repotrectinib（商品名Augtyro）和lorlatinib（商品名Lobrena）。

三种获FDA批准的药物（动脉网根据公开数据整理）

2011年8月，Crizotinib获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，适应症为ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC），是第一个对ALK进行靶向治疗的药品。

作为第一代ALK抑制剂，Crizotinib一经推出便引起轰动，因为这标志着NSCLC的治疗已从经验性使用细胞毒性药物发展为通过靶向疾病特定分子亚型的耐受性及效果更好的方案。崔景荣也因此荣获第38届美国国家年度发明家奖（美国年度国家发明奖由美国知识产权所有者协会设立，每年美国各行业中只有一个专利可获此荣誉）。除此之外，崔景荣还获得十余项荣誉。

 崔景荣所获荣誉（动脉网根据公开数据整理）

崔景荣与先生李一山是中国科学技术大学的校友，也同在俄亥俄州立大学获得博士学位。而后，李一山在加州大学伯克利分校分子和细胞生物学系从事博士后研究，曾获2023年“百人会科技人文卓越奖”。二人轨迹相差最大的一段时期，可能就是在崔景荣进入生物技术公司SUGEN工作的时候，李一山却暂停工作进入加州伯克利大学Haas商学院攻读MBA，而这段经历也为二人日后能够成功创立公司并加速推进商业化步伐起到一定作用。

李一山(Y. Peter Li，图源：BlossomHill官网)

两人不仅是BlossomHill的联合创始人，在此之前，还共同创立了Turning Point Therapeutics（以下简称为“Turning Point”）。Turning Point成立于2013年，2019年4月在纳斯达克上市，2022年6月被制药巨头百时美施贵宝宣布以41亿美元收购，这是自2019年以来百时美施贵宝以740亿美元收购Celgene之后的又一次重磅收购。

在Turning Point，崔景荣及其团队构建出一个解决靶向治疗中出现的耐药性问题的特有大环平台，并利用该平台围绕肿瘤小分子药物的开发，布局多条药物管线，其中就包括大环分子TPX-0005（Repotrectinib）。

ALK抑制剂的主要耐药性机制之一就是ALK激酶域继发性耐药突变，如第一代ALK抑制剂治疗后常见耐药突变有G1269A、FF1174X、L1196M等突变。而TPX-0005的分子量更小，紧凑的小分子结构能够使它在ATP内部与中心结合位点有效结合，并且避免ATP结合位点之外的突变造成的空间位阻，即避免临床耐药突变的干扰。

BlossomHill尚未在官网公开发布公司的候选pipeline，但根据Insights数据，目前Blossomhill共拥有40项专利，其中36项处于有效期，且大多专利也与激酶和大环分子相关。

 BlossomHill专利图截选（图源：Insights官网）

目前临床应用的小分子靶向药物多为抗肿瘤药物或抑制炎症药物，其作为信号传导抑制剂，能够特异性地阻断肿瘤生长增殖过程中所必需的信号传导通路或抑制相关炎症因子信号传导通路。《健康中国2030规划纲要》中提到，“到2030年实现整体癌症5年生存率提高15%”的战略目标，而肺癌又是最常见的肿瘤疾病之一。

根据靶点类型和作用机理，还可将小分子靶向药物分为激酶类抑制剂、表观遗传类抑制剂和蛋白酶体类抑制剂。NSCLC治疗主要使用的是激酶类抑制剂，重要干预靶点主要包括：EGFR、ALK、HER2、ROS1、BRAF、MET、RET和NTRK。此外，还有DDR2、FGFR1、KRAS等靶点与NSCLC的发生发展密切相关，但相关药物研究目前还处于早期阶段。

通过对药物靶点、研发进展、创新技术等多维度的统计，动脉网发现小分子创新药适应症集中于肿瘤领域，实体瘤、肺癌、血液肿瘤居前三。创新靶点主要有36个，热门前三是KRAS、FGFR4、SHP2，但NSCLC治疗的重要干预靶点不在此热门范围内。国内小分子药物大多数靶点上的研发进展仍不及全球，但差距正在逐渐缩小。

我国上市/获批的作用于ALK靶点的小分子药物如下：

 我国上市/获批的ALK抑制剂（不完全整理，动脉网制图）

根据沙利文分析，2016-2020年，小分子药物全球市场规模从9328亿美元增长至1万亿美元以上，中国市场规模从人民币7226亿元增长至7085亿元。预计到2025年，全球小分子药物市场增长至1.18万亿美元，届时中国小分子药物市场增长至9752亿元。

近年来，随着基因疗法、细胞疗法和ADC等众多创新生物药的出现，小分子药物的研发数目有缓慢下降的趋势。除受药物市场其它类型药物和疗法的影响外，小分子药物研发也囿于自身的限制，新靶点发现与小分子库多样性的增速逐年降低导致其保持相对较低的研发成功率。

但正如崔景荣曾说，“如果人生可以重来，我还会选择化学，也还会做药物化学家，因为我感觉做药物研发是一种使命，一种责任，当然也乐在其中。”小分子领域的研究者也在不断开拓新路，因此出现了诸多新的研发思路，未来小分子药物可能在PROTAC技术、分子胶、变构调节等方面“突破重围”，再回“热门赛道”。