10亿美元上市公司管理班底共同创业，这一次押注AOC药物

2023年11月，Tallac Therapeutics（以下简称“Tallac”）在SITC 2023大会上公开了公司的AOC药物——TAC-001（由强效TLR9激动剂与CD22抗体结合而成）的首个临床数据，这也是系统给药TLR9激动剂抗体共轭物(TRAAC)激活B细胞以驱动抗肿瘤免疫反应的首个临床数据。

Tallac成立于2018年，是一家位于旧金山湾区的私营生物制药公司。2023年8月，Tallac宣布获得由Horizon Technology Finance提供1500万美元债权融资。此前在2020年，公司完成总额为6200万美元的A轮融资，投资方包括venBio Partners、Morningside Venture、Lightstone Ventures、经纬中国和MRL Ventures Fund。

 投资者图谱（图源：Tallac官网）

Tallac的初创团队拥有平均超20年的药物开发经验，团队成员包括万虹、Corey Goodman、Jaume Pons和Curt Bradshaw。除Curt Bradshaw外，其它三人的职业生涯具有共性，那便是此前均任职过辉瑞以及上市生物制药公司ALX Oncology（以下简称为“ALX”）——市值超十亿美元，而且后两者还于A轮投资方venBio Partners和Lightstone Ventures公司任要职。

万虹是Tallac的总裁、首席执行官兼董事，具有哈佛大学学士学位，是加州大学伯克利分校的博士。她也是专注探索CD47（肿瘤细胞高表达的跨膜蛋白）治疗血液瘤和实体瘤的生物制药公司ALX的创始管理层成员和首席科学官，带领团队推进了ALX148这一同类最佳髓系检查点抑制剂在多种肿瘤适应症中的应用。在此之前，万虹于辉瑞和惠氏研究院任要职，承担早期开发和战略执行任务。

万虹（图源：Tallac官网）

Corey Goodman具有科学家、教育家和企业家的三重身份。他曾担任加州大学圣地亚哥分校Helen Hay Whitney 博士后研究员、斯坦福大学生物学教授和长达25年的加州大学伯克利分校神经生物学讲座教授，发表论文超200篇。同时，他也获诸多荣誉，包括Alan T. Waterman奖、加拿大Gairdner生物医学奖、发育生物学March-of-Dimes奖、Reeve-Irvine研究奖章和都柏林三一学院道森遗传学奖等。

他与他人共同创办了八家生物技术公司，Exelixis是第一家。在任职Renovis期间，Goodman作为总裁兼首席执行官领导企业发展成为上市公司，直至被Evotec收购。此外，他曾担任辉瑞生物治疗和生物创新中心的总裁兼创始人；是ALX董事会的执行主席；也是A轮投资方venBio Partners的管理合伙人。

Corey Goodman（图源：Axonis Therapeutics官网）

Jaume Pons是巴塞罗那自治大学分子与细胞生物学的博士，也是Fremanezumab的研发者，该抗体已于2018年获得FDA批准。此外，他还将另外两种抗体推进至后期临床开发阶段，并将另外九种抗体推进到多治疗领域的人体试验中。2007年至2015年，他曾担任辉瑞子公司Rinat Neuroscience Corporation的首席科学官。同时，在2009年至2015年，还兼任辉瑞全球研发领导团队高级副总裁和辉瑞生物治疗首席技术官。自2015年4月以来，Jaume Pons一直担任ALX Oncology的总裁、首席执行官和董事会成员，同时在A轮投资方Lightstone Ventures和venBio Partners任要职。

Jaume Pons（图源：venBio官网）

在生物制药研发和产品商业转化阶段都展现出过人能力的三人再次在Tallac 联手，Tallac 的产品从临床到上市后的发展路径值得期待。

在抗癌领域，尽管检查点抑制剂和CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法取得了成功，但还是有部分患者已经产生耐药性或者甚至从开始就对这些疗法没有反馈。这两种疗法的适用范围受限，无数生物技术公司试图寻找第三种路径，其中利用天然性和适应性免疫反应的新型疗法成为部分公司努力的方向。

基于此，Tallac开发了一种新型Toll样受体（TLR）激动剂抗体偶联物平台(TRAAC)。多功能免疫激活平台通过全身给药提供强效的TLR9激动剂（T-CpG），以实现靶向免疫激活，可以诱导机体产生天然性和适应性免疫反应，达到治疗多种恶性肿瘤的目的。

TLR通路在对入侵病原体发起强有力的先天性免疫反应以及适应性免疫中发挥着至关重要的作用。TLR9就是一种关键的细胞内TLR，广泛存在于B淋巴细胞和髓系细胞等免疫细胞群中，经激动剂刺激后方可产生抗肿瘤细胞因子和激活免疫。也就是说，当TLR9信号通路激活免疫细胞时，它既可以直接杀伤肿瘤细胞，又可以帮助适应性免疫（T细胞）有效地杀伤肿瘤细胞。

合成的CpG寡核苷酸是强效的TLR9激动剂，能模拟激活先天免疫靶点TLR9的细菌指纹（bacterial fingerprints），通过TLR9信号激活抗肿瘤细胞因子产生并激活免疫系统。在临床上，已经通过向黑色素瘤患者瘤内注射CpG分子，证明了TLR9激活治疗癌症的潜力。

TRAAC采用特定位点偶联，可精确控制偶联T-CpG （TLR9 激动剂）的位置和数量，反过来又能对偶联活性进行微调。选择适当的细胞靶点和抗体，再与T-CpG连接，便可以激活全身或局部肿瘤微环境中的特定免疫细胞群。

TRAAC作用机制图（图源：Tallac官网）

基于TRAAC平台，Tallac开发出多条药物管线，TAC-001是其中进展最快的一条。

药物管线图（图源：Tallac官网）

TAC-001是一种全身给药的TRAAC分子，由强效TLR9激动剂与CD22抗体结合而成，旨在选择性地激活B细胞以驱动抗肿瘤免疫反应。2022年7月，Tallac宣布TAC-001针对晚期实体瘤患者的1/2期研究已经完成了首例给药。2023年11月，Tallac首次公布了TAC-001在实体瘤患者中的1期临床安全性和有效性数据。

在晚期或转移性实体瘤患者中的初步安全性、耐受性、药代动力学(PK)和药效学(PD)中展示的研究结果表明，单药TAC-001（0.1至3毫克/千克）耐受性良好，表现出与其提出的MOA（Mechansim of Action）一致的药效学活性，并产生了初步的临床活性，患者获得了持久稳定的疾病（≥6个月）和RECIST1.1标准（临床研究中衡量实体肿瘤对治疗反应的标准方法）的部分应答。这些临床数据证明，以B细胞为靶点并激活B细胞的TLR9免疫激动剂的全身用药耐受性总体良好，诱导的免疫激活与临床前研究一致。

此外，公司研发的TAC-003已经完成了临床前测试，包括在猴身上进行的探索性毒理学研究，被选为公司的第三个临床候选药物。临床前数据表明，其能触发TLR9信号，诱导强大的免疫细胞激活（髓系细胞和树突状细胞活化、吞噬、细胞因子产生和淋巴细胞活化等），从而产生天然性和适应性免疫，达到强大的单药抗肿瘤疗效。

TAC-003由T-CpG与新型Nectin-4靶向抗体偶联组成，Nectin-4是一种癌症相关抗原，在许多实体瘤类型中过度表达，但在正常组织中表达有限。与恩福单抗维多汀相比，TAC-003单药治疗可在不同Nectin-4表达程度的肿瘤（包括抗PD-1难治性肿瘤）中产生更为持久的治疗效果。

Tallac未来的项目可能会包含更多具有不同靶点的抗体、连接子和CpG有效载荷。

核酸药物被视为药物研发的“第三次浪潮”，作为其中之一的寡核苷酸药物自然也被“寄予厚望”。寡核苷酸种类众多，包括反义寡核苷酸(ASO)、小干扰RNA(siRNA)、CpG寡核苷酸和核酸适配体(Aptamer)等。其拥有程序化设计的优势，但也具有细胞外稳定性低和难以进入靶细胞等劣势。而将其应用于偶联药物中，使用单克隆抗体作为载体来突破原有限制，可以有效弥补劣势，扩大适用范围。

与ADC等其它偶联药物相比，AOC利用抗体将寡核苷酸递送至特定细胞或组织，可以减少治疗所需要的用药量并解决靶向寡核苷酸递送问题。与传统的小核酸疗法相比，AOC具有更好的药代动力学特性和更具特异性的生物分布。AOC将成熟的单克隆抗体(mAb)技术与寡核苷酸疗法的精确性和效力相结合，一个靶点的抗体（或Fab片段）结合不同的核酸药物可以治疗不同的疾病，具有多治疗领域的广阔市场潜力。

首个进入临床的AOC药物为Avidity Biosciences（NASDAQ:RNA）的AOC1001,全球在研AOC的公司除Tallac Therapeutics外，还包括Avidity Biosciences、Dyne Therapeutics和Denali Therapeutics等。国内布局此领域的药企较少，迦进生物是国内首批从事AOC研发的公司之一。

在研AOC药物（图源：Nature Reviews Drug Discovery）