辉瑞前任领导接管，这家扎根HIV治疗20年的药企将向PDC药物转型

2023年12月13日，加拿大药企Theratechnologies宣布 Trogarzo^®90秒静脉推注剂量获得FDA批准。这是继2022年10月FDA批准静脉推注维持剂量后，药物标签的再更新，给药时间由原来的30分钟输注变为现在的90秒，每两周一次的维持剂量也只需30秒。

Theratechnologies成立于1993年，2009年在纳斯达克上市，2023年10月宣布完成2500万美元普通股公开发售及同步私募发行。目前，已经完成两种HIV感染药物的商业转化，并在艾滋病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH） 和肿瘤学领域持续开展研究项目。

总裁兼首席执行官Paul Lévesque拥有拉瓦尔大学生物化学学士学位和麦吉尔大学管理学文凭，在研究型制药行业拥有超35年的经验，于2020年3月加入Theratechnologies，担任总裁兼首席执行官。

在加入Theratechnologies之前，Paul在辉瑞公司工作了28年，在加拿大、欧洲、亚洲和美国担任过营销和综合管理职务。并领导纽约市全球罕见病事业部，与辉瑞全球研发主管共同负责推动该部门的产品线的商业转化。

Paul Lévesque（图源：Theratechnologies官网）

Christian Marsolais是蒙特利尔大学的生物化学博士。于2007年加入Theratechnologies，自2016年6月起担任高级副总裁兼首席医疗官。在加入 Theratechnologies之前，是辉瑞公司全球肿瘤团队的一员。他在新药研究和开发以及商业化方面拥有超30年的经验。

在制药研究领域，他负责开发用于治疗NASH（非酒精性脂肪性肝炎）的tesamorelin（FDA批准治疗HIV患者内脏脂肪和腹部脂肪堆积的药物）。在商业转化中，他参与了对发现SORT1+ Technology™的 Katana Biopharma公司的收购，同时在收购Trogarzo^®在美国和欧洲的商业权利以及随后获得批准的过程中也发挥了重要作用。

Christian Marsolais（图源：Theratechnologies官网）

HIV是一种逆转录病毒，以RNA贮存遗传信息。当病毒进入宿主靶细胞后，释放出RNA和逆转录酶，然后以病毒 RNA为模板逆转录DNA。后病毒DNA被整合到宿主细胞 DNA中，又作为宿主细胞模板，由宿主DNA模板再转录出RNA。

在使用逆转录酶（由HIV释放）的过程中易发生突变，因为逆转录酶在将病毒RNA转录成DNA的过程中易出错。病毒DNA进入细胞核。在整合酶（由HIV释放）的作用下，病毒的DNA整合至细胞的DNA之中。此时，被感染细胞的DNA即可生成病毒RNA以及组装新病毒所需的蛋白，RNA和短链蛋白质片段重新组装形成一个新的病毒。

病毒以出芽方式穿过细胞膜，并以一片细胞膜将自己包裹起来（形成病毒的包膜）。出芽的病毒需经过成熟阶段才对其它细胞具感染性。另一种病毒酶（HIV蛋白酶）将病毒芽胞内的结构蛋白切去，并使其重整形成病毒的成熟形式。

HIV病毒的简要生长史（图源：默沙东诊疗手册）

若HIV患者不应用抗逆转录病毒药物治疗，或将引起获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，即最严重HIV感染形式的艾滋病。HIV病毒感染者合并至少一种严重的并发症或 CD4+淋巴细胞显著下降时才考虑为AIDS。

2023年12月1日是第36个“世界艾滋病日”，我国宣传活动主题是“凝聚社会力量合力共抗艾滋”。据联合国艾滋病规划署（UNAIDS）发布的《2023全球艾滋病防治进展报告–终结艾滋病之路》显示，全球目前有3900万艾滋病病毒感染者，其中2980万正在接受抗逆转录病毒治疗，2022年有130万艾滋病病毒新发感染，63万人死于艾滋病相关疾病。

抗逆转录病毒治疗是艾滋病的主要治疗方式，报告指出，自2010年以来，全球接受抗逆转录病毒治疗（ART）的人数增加了4倍，从770万上升到2022年的2980万。

大多数抗逆转录病毒药物旨在防止HIV-1在免疫系统的T 细胞内繁殖，而Theratechnologies的核心管线药物TROGARZO^®可以与T细胞表面结合，在根源上阻止 HIV-1进入。而另一核心管线药物EGRIFTA SV^®可以有效治疗HIV患者并发症之一的脂肪不良症。下面将详细介绍两个核心管线：

· EGRIFTA SV^®

部分艾滋病毒感染者也患有脂肪营养不良症，脂肪营养不良会影响脂肪的重新分布，包括人体某些部位脂肪的堆积和减少。因脂肪营养不良而堆积在腹部的多余脂肪被称为内脏脂肪。内脏脂肪会对内脏造成压力，引起多方面不可控的严重后果。

1995年，Theratechnologies的研究人员由生长激素释放因子（GRF）开发出EGRIFTA®（注射用替沙莫林），用于减少患有脂肪营养不良症的艾滋病病毒感染者腹部多余的脂肪。在接下来的15年里，持续开发这种创新疗法。2010年，Theratechnologies从FDA获得了EGRIFTA^® 的上市许可。EGRIFTA^®最初由第三方商业合作者在美国销售，2014年，Theratechnologies调整了业务模式，成为一家处于商业阶段的生物制药公司，并重新获得了在美国的商业权利。

图源：Theratechnologies官网

· Trogarzo^®

与此同时，Theratechnologies也在推进一种长效单克隆抗体药物——Trogarzo^®的开发，这是一种保护T细胞免受病毒侵害的抗体。用于治疗HIV感染的药物是根据 HIV 的生命周期而开发的，能够抑制病毒复制、附着和进入细胞所用的三种重要酶（逆转录酶、整合酶和蛋白酶）。

有多次治疗经历的感染者可能对多种抗病毒(ARV)药物产生耐药性，成为多重耐药(MDR) HIV-感染者。而Trogarzo^®属于CD4定向附着后HIV-1抑制剂类抗逆转录病毒药物，能与CD4 T细胞受体的第2结构域结合，用于治疗MDR HIV-1 感染的重度治疗经验成人患者的HIV-1 感染（过去曾接受过抗HIV-1 药物治疗、感染了对抗逆病毒药物有抗药性的HIV-1 病毒和目前的抗逆转录病毒治疗失败者）。

Trogarzo^®最初由Tanox开发(2006年被Genentech收购)，TaiMed（中裕新药）在2007年从Genentech许可获得相关专利资产。2016年，Theratechnologies公司与合作伙伴TaiMed签订协议，获得Trogarzo^®在美国和其他市场的商业权利。2018年，Trogarzo^®获得FDA批准，成为艾滋病毒病毒载量持续存在的患者用于治疗 HIV-1感染的静脉注射药物。

TROGARZO^®不需要每天服用，一旦通过静脉注射获得了初始负荷剂量，以后的所有剂量都可以在每两周一次的 30秒钟内完成。TROGARZO^®也可以静脉注射的方式提供，每两周注射一次，每次15至30分钟。2022年10 月，FDA批准了Trogarzo^®的静脉推注给药方法，同时Theratechnologies正推进肌肉注射给药的研究。

图源：Theratechnologies官网

除在艾滋病领域开发的Trogarzo^®和EGRIFTA SV^®两种药物外，Theratechnologies还在其它治疗领域布局多条产品管线。在肿瘤领域，利用专有的SORT1+ Technology™开展了Ⅰ期临床试验。在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)领域，计划启动一项Ⅲ期临床试验，以评估 tesamorelin的疗效。

产品管线图（图源：Theratechnologies官网）

· 肿瘤领域

Theratechnologies正在利用其SORT1+ Technology™开发一种新型疗法，通过将抗癌药物Docetaxel（多烯紫杉醇，一种行之有效、表征明确的细胞毒性药物）与能特异性结合sortilin受体的专有肽相连接，靶向sortilin (SORT1)阳性癌症。该药物Sudocetaxel zendusortide（TH1902）在2021年被FDA授予TH1902"快速通道指定"（Fast-Track Designation），用于治疗标准疗法难治的sortilin阳性复发性晚期实体瘤患者。

与健康组织相比，癌细胞优先表达sortilin受体，多种癌症中都有该受体表达的记录，包括卵巢癌、子宫内膜癌、三阴性乳腺癌、黑色素瘤、肺癌、结直肠癌和胰腺癌等。传统化疗既伤害了癌细胞，也伤害了健康细胞。而PDCs 则可将细胞毒性有效载荷选择性地传递给癌细胞上的 sortilin受体，然后迅速内化到癌细胞内部并释放细胞毒性，更容易实现靶向治疗且更具可持续性。

SORT1+ Technology™是2019年2月Theratechnologies收购Katana Biopharma获得的，与此同时还获得了后者的PDC产品管线，包括TH1902（多西他赛-多肽偶联物）和TH1904(阿霉素-多肽偶联物）。TH1902目前正在Ⅰ期临床试验中进行评估，该试验项目由德克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症治疗研究系主任、医学博士Funda Meric-Bernstam担任首席研究员。

· 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）

Theratechnologies正在开发用于治疗普通人群非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的tesamorelin，将继续与潜在合作伙伴进行讨论，以开展2b/Ⅲ期期研究。

与以Bicycle公司为代表的新型环肽技术研发公司不同，Theratechnologies是长期致力于研发传统激素多肽类似物的企业。TH1902这类分子的主要组成部分是多肽和毒性载荷，多肽分子是比较传统的长链多肽分子的结构，而毒性载荷是传统的紫杉醇，并非改良型毒素分子。

Theratechnologies以多年的资源和技术积累为基础，布局PDC领域，有望实现自身的灵活转型和迭代升级。

PDC（多肽偶联药物）整合了多肽的优势，与ADC（抗体偶联药物）相比，其分子量更小，不易引起自身免疫反应；与抗体生产的复杂工艺过程相比，PDC更易合成与纯化，有效降低大规模生产的成本。

目前在研的PDC药物以国外公司为主，研发进展较快且活跃的公司有Oncopeptipes、Bicycle Therapeutics、Cybrexa Therapeutics等。国内布局该领域的企业有盛诺基医药、同宜医药、泰尔康生物、汉鼎医药、博瑞生物、智肽生物和主流源生物等。

其中盛诺基医药与加拿大公司Angiochem合作开发的SNG1005（paclitaxel trevatide），正在中国开展Ⅲ期临床试验，是国内进展最快的PDC药物。

SNG1005临床试验研发进展（数据来源：根据公开数据整理）