新型降脂药物“崭露头角”：六大治疗靶点，十余种降脂药物，一文打尽！

新兴降脂疗法主要在蛋白质、mRNA和基因水平上进行靶向治疗。在蛋白质水平上，小分子药物或单克隆抗体可以通过影响蛋白质与相关受体结合或通过螯铁蛋白来抑制蛋白质作用，从而减少可自由获得蛋白质的量，来发挥其生物作用。在mRNA水平上，ASOs和siRNAs可触发靶向mRNA的降解，以阻止蛋白质的翻译。在基因水平上，目前正在降脂疗法背景下探索CRISPR–Cas单碱基编辑（CRISPR–Cas base editing）和CRISPR–Cas基因编辑（CRISPR–Cas gene editing）两种方法。

图1 靶向PCSK9的新型降脂方法

（1）靶向PCSK9融合蛋白：BMS-962476和LIB003

Adnectins是重组融合蛋白，可在蛋白质水平上起效，具有亲和力高、特异性高的特点。目前两种靶向PCSK9融合蛋白的药物BMS-962476和LIB003正在研发中。

与靶向PCSK9的单克隆抗体相似，融合蛋白可与PCSK9结合并抑制PCSK9与LDLR之间的相互作用，使LDLR被再循环，导致肝细胞表面LDLR的数量增加，从而增加循环低密度脂蛋白（LDL）的摄取（图1）。

BMS-962476是一种与聚乙烯偶联的多肽，I期临床研究显示，在单次皮下给药后第4-14d，BMS-962476可使LDL-C水平下降48%，使游离PCSK9水平下降>90%，提示可每两周给药一次。

LIB003是一种具有PCSK9结合结构域和人血清白蛋白的新型小重组融合蛋白，对PCSK9的亲和性高，半衰期长（12-15d），可显著降低给药频率。

研究显示，在进行最大剂量他汀类药物治疗后在LDL-C仍＞2.07 mmol/l的患者中，每4周皮下注射1次LIB003，在12周时的LDL-C较基线水平降低了77%。在36周的开放标签、安慰剂对照试验中，LDL-C仍然较基线持续降低60%。

（2）靶向PCSK9的反义寡核苷酸：AZD8233

反义寡核苷酸 (ASO) 疗法以RNA为靶点，可通过RNA裂解或阻断导致基因沉默。AZD8233是一种靶向PCSK9 mRNA的ASO，可抑制细胞内蛋白翻译和PCSK9蛋白合成，从而导致 LDL-C大幅降低。

ETESIAN Ⅱb期剂量范围试验结果显示，与安慰剂相比，AZD8233可显著降低PCSK9及LDL-C水平73%~79%，这是迄今为止报道的所有PCSK9靶向药物中可使LDL-C水平降低最高的药物。

然而，含有AZD8233的口服新型药物AZD6615已在动物模型被证实每日给药一次即有足够的生物利用度。然而，AZD6615的进一步开发被叫停，原因尚未公布。

（3）靶向PCSK9的环肽

环肽是另一种靶向PCSK9的治疗方法，目前仍处于早期阶段，但部分环肽研发的关键障碍已被克服，如如何提高其分子的稳定性并降低其分子量，使其免受肠蛋白酶的侵害。

首个口服PCSK9单抗MK-0616是一种能口服吸收的大环肽，可阻断PCSK9蛋白和LDLR的结合，进而降低患者的LDL-C水平。

Ⅱb期多中心随机安慰剂对照研究显示，在ASCVD患者中，MK-0616治疗第8周LDL-C水平自基线变化显著优于安慰剂。第8周，MK-0616各剂量治疗组的LDL-C水平较基线变化显著优于安慰剂组（降幅：41.2%~60.9%）。MK-0616将进行III期临床试验，以评估其对 LDL-C降低和心血管结局的影响。其潜在成本可能低于注射型PCSK9抑制剂。

（4）靶向PCSK9的疫苗

目前，靶向PCSK9的疫苗仍处于临床前开发阶段，动物试验显示其具有一定的前景。与对照组相比，靶向PCSK9的疫苗可使PCSK9水平降低约60%，并在初次免疫后持续至少16周。

目前，AT04A和AT06A两种疫苗已进行I期临床试验，患者在0、4或8周时进行首次免疫接种，在随后的第60周接受加强针免疫。研究显示，仅AT04A诱导的LDL-C降低具有临床相关性。与其他靶向PCSK9的治疗方法相比，LDL-C降低的幅度适中，在第70周时的降低幅度最大（13.3%），在90周的随访期间，LDL-C平均降低7.2%。

（5）PCSK9基因编辑技术

通过CRISPR–Cas基因编辑技术可实现PCSK9的永久抑制。在食蟹猴模型中，已成功通过CRISPR–Cas碱基编辑技术引入PCSK9功能缺失突变。研究显示，在单次输注脂质纳米颗粒后肝脏中的PCSK9接近完全敲除，同时血液中PCSK9和LDL-C的水平分别降低了约90%和约60%。单剂量治疗后，所有这些变化至少稳定8个月。

2.靶向apoC-III

鉴于ApoC III的药理学抑制在降低血浆甘油三酯水平方面显示出了巨大的疗效（图2），因此ApoC III相关疗法最初用于家族性乳糜血症综合征患者的治疗，此类患者甘油三酯水平较高，且通常由LPL基因的遗传变异引起。与普通人群相比，此类患者的胰腺炎风险增加，但ASCVD风险并未升高。

图2 靶向apoC-III的新型降脂疗法

（1）靶向apoC-III的ASOs：volanesorsen和olezarsen

Volanesorsen是第一种获批的靶向apoC III的药物，可用于家族性乳糜微粒血症综合征的治疗。Volanesorsen是一种反义核苷酸药物，能够干扰mRNA到蛋白质的翻译，抑制ApoC-III的产生，调节甘油三酯水平（图2）。

目前，三项III期试验已评估了volanesorsen降低甘油三酯的疗效。APPROACH随机试验显示，每1-2周用一次volanesorsen，即可使家族性乳糜微粒血症综合征患者的甘油三酯水平降低77％，绝对降低超过1700 mg/dL。COMPASS III期试验显示，volanesorsen可将严重高甘油三脂患者的甘油三酯水平降低71.2%。在该研究中，患者的血浆甘油三酯、富含甘油三酯的脂蛋白和非高密度脂蛋白水平也出现了类似的下降。BROADEN试验纳入家族性部分脂肪营养不良患者。研究结果同样显示，治疗3个月，volanesorsen可使甘油三酯水平较基线显著降低88%，且这种显著降低在整个研究期间（12个月）可维持。虽然volanesorsen可有效降低富含甘油三酯的脂蛋白亚组中的胆固醇水平，但其对ASCVD事件风险的影响尚需进一步研究明确。

此外，volanesorsen可使患者罹患血小板减少症的风险增加。为增加药物的安全性和耐受性，研究者又研发了另一种靶向apoC-III的ASO olezarsen。

Olezarsen因其结构上增加了GAlNac而具有更强的肝脏靶向性。Ⅱ期临床试验纳入了114例伴中度高甘油三酯血症（TG 2.3~5.6 mmol/L）的ASCVD或ASCVD高危患者，随机接受不同剂量的olezarsen或安慰剂治疗，每1、2、4周进行皮下注射。研究显示，24周时甘油三酯平均降幅达66%，且患者的安全性和耐受性良好。然而，olezarsen的这些降脂获益能否转化为降低心血管疾病风险的获益尚有待于进一步研究确定。

3.靶向ANGPTL3

血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）是脂蛋白酯酶（LPL）和内皮脂酶（EDL）的抑制剂，主要在肝脏产生（图3）。ANGPTL3功能缺失变异与LDL-C水平降低9%-12%和甘油三酯水平降低17%-27%相关，且与没有该变异的个体相比，变异携带者罹患冠状动脉疾病的风险降低34%-41%。目前研发中的ANGPTL3抑制剂包括单抗、ASO、siRNA等，后二者均在RNA水平起作用，统称为小核酸药物。

图3 靶向ANGPTL3的新型降脂疗法

（1）靶向ANGPTL3的ASO：vupanorsen

Vupanorsen是一种皮下注射的ANGPTL3-ASO，靶向肝脏ANGPTL3 mRNA（图3）。

一项双盲、安慰剂对照、剂量范围的II期研究显示，在105例糖尿病、肝脂肪变性和高甘油三酯血症患者中，每月皮下注射vupanorsen可分别使血浆甘油三酯和极低密度脂蛋白胆固醇水平显著降低44%和38%，但其降低LDL-C的疗效适中，仅7%。

TRANSLATE-TIMI 70 IIb期试验共纳入了286例接受他汀类药物治疗的中度高甘油三酯血症患者。结果显示，每周两次注射vupanorsen，在24周时可显著降低非高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，最大降幅分别为27.7%和56.8%，但未观察到LDL-C和apoB水平的具有临床意义地降低，且仅对甘油三酯有剂量依赖性地降低。此外，vupanorsen治疗可以剂量依赖的方式增加肝脏脂肪的含量，引起了人们对vupanorsen安全性的担忧，该药物的进一步研发也被叫停。

（2）靶向ANGPTL3的siRNA：ARO-ANG3和LY3561774

ARO-ANG3是靶向ANGPTL3 mRNA的siRNA研发产品。目前，ARO-ANG3已在健康志愿者、高甘油三酯血症患者和家族性乳糜微粒血症综合征患者进行了Ⅰ期临床试验。研究显示，ARO-ANG3可使接受他汀类药物治疗的高胆固醇血症患者的LDL-C平均降低39%-42%，甘油三酯平均降低79%。开放标签研究显示，100mg、 200mg和300 mg ARO-NG3可使血浆LDL-C水平从基线到16周分别下降23%、30%和37%。两次给药可降低健康志愿者的LDL-C 45%-54%，且疗效可持续至最后一次给药后16周。

LY3561774也是一种靶向ANGPTL3的siRNA，目前正在研发中。

（3）ANGPTL3基因编辑技术

通过基因编辑降低ANGPTL3表达的方法仍处于临床前阶段。动物试验显示，在小鼠模型中成功引入功能缺失突变可显著降低血浆LDL-C水平。目前该方法已经在非人类灵长类纯合子家族性高胆固醇血症患者模型中被复制。

4.靶向CETP的药物

（1）Obicetrapib

Obicetrapib是一种抑制CETP的小分子，之前其临床研发被停止，目前已重启。研究数据显示，该药物可以有效降低LDL-C水平，且安全性较好。早期试验显示，ROSE研究结果显示，Obicetrapib治疗8周后，Obicetrapib 5 mg组和10 mg组的LDL-C水平较基线分别降低42%和51%（P<0.001）。此外，Obicetrapib组患者的HDL-C水平显著增加，且可剂量依赖性地降低non-HDL-C、apoB和Lp(a)水平。

目前，OCEAN II期试验和PREVAIL心血管结局试验正在进行中，我们拭目以待。

（2）其他CETP抑制剂

由于不良反应、LDL-C降低不足或随访时间有限等，其他正在开发的CETP抑制剂在临床试验中并没有显示出足够的心血管获益，如torcetrapib、dalcetrapib和anacetrapib。

5.靶向Lp(a)的降脂疗法

图4 靶向Lp(a)的新型降脂疗法

（1）靶向Lp(a)的ASO：pelacarsen

Pelacarsen是一种靶向Lp(a) mRNA的ASO（图4），其结构上的GalNAc可特异性与肝细胞ASGPR结合，从而实现药物的高效靶向递送，药物的稳定性和特异性增强，作用时间延长。

II期临床试验共纳入286例Lp(a)≥60 mg/dl（150 nmol/L）的心血管疾病患者，每月给予pelacarsen 60 mg或每周给予Pelacarsen 20 mg，可显著降低Lp(a) 72%和80%，且肝肾功能、血小板计数等安全性指标良好。进行20mg/周pelacarsen治疗时，98%的患者Lp(a)<50 mg/dl（125 nmol/l），因此得到了欧洲和美国指南的推荐。

正在进行的心血管结局试验Lp(a) HORIZON研究已纳入了全球多个中心的Lp(a)≥70 mg/dl（150 nmol/L）的ASCVD患者8308例（包括我国的476例），所有患者在接受标准二级预防和危险因素优化管理的基础上随机接受pelacarsen（80 mg）或安慰剂治疗，每月皮下注射1次，主要终点为整体人群以及Lp(a)≥90 mg/dl亚组的复合MACE风险，该研究结果将为Lp(a)能否成为降低ASCVD风险的靶点提供重要证据。

（2）靶向Lp(a)的siRNAs：olpasiran和LY3819469

Olpasiran（AMG890）是一种靶向Lp(a)mRNA的siRNA，目前已进行了I期和II期试验。

I期临床试验证实，单剂量olpasiran可使Lp(a)降幅均达94%，且耐受性良好。Ⅱ期临床试验OCEAN（a）-DOSE纳入了281例Lp(a)>150 nmol/L的ASCVD患者，结果显示每3个月75 mg或更高剂量的olpasiran治疗36周后，患者的Lp(a)降幅达97.4%-101.2%，且安全性、耐受性良好。这些数据表明，Olpasiran每年两次给药即可实现血浆Lp(a)浓度的显著且长期地降低。目前，Ⅲ期大规模、多中心、双盲随机对照的OCEAN（a）已正式启动，我们拭目以待。

LY3819469是另一种正在开发中的抗Lp(a)的siRNA。第一阶段试验已于2022年11月完成。

LY3819469是另一款靶向LPA基因的siRNA疗法，旨在通过降解LPA基因转录的信使RNA，发挥降低Lp(a)的作用，从而达到治疗疾病的目的。第一阶段试验已于2022年11月完成，目前正在进行的Ⅱ期临床旨在评估LY3819469用于成人Lp(a)升高患者的治疗潜力。

SLN360是另一种靶向LPA mRNA的siRNA。I期试验显示，单次使用递增剂量（30 mg，100 mg，300 mg和600 mg）的SLN360治疗150天，可使32例没有ASCVD且Lp(a)水平>150nmol/l的患者的Lp(a)水平降低46%-96%，耐受性良好。

6.靶向HDL-C的新型降脂疗法

（1）CSL112

CSL112是一种创新的重组人体血浆载脂蛋白A-I输液疗法，可以快速且显著地移除动脉血管上的胆固醇。CSL112是一种旨在降低先前患有心脏病的患者心脏病发作风险的药物。IIb期研究符合其主要安全性终点，证明该药物不会损害肝脏或肾脏功能。此外，II期研究显示CSL112可使胆固醇流出量增加4倍。

在1258例近期心梗患者中进行的研究显示，与安慰剂相比，CSL112治疗可显著增加HDL颗粒的胆固醇流出能力。正在进行的AEGIS II试验正在评估CSL112增加胆固醇外排能力是否可转化为心血管事件减少。然而，这种方法的临床实施具有挑战性，且仅限于近期心梗患者。因为它需要在事件发生后5天内进行60 min的静脉给药，之后每周输注一次，持续4周。

（2）ACP-501

I期试验显示，ACP-501输注可增加冠心病患者的血浆HDL-C水平（最高42%），但其是否有心血管疾病预防作用仍有待确定。

近40年来，脂质管理主要依靠小分子药物的使用。遗传和群体试验确定了导致动脉粥样硬化的新基因（如PCSK9和ANGPTL3）的变体，从而确定了潜在的新治疗靶点。

通过这些研究，可以更好地了解与治疗靶点相关的途径，且可在早期阶段预测一些不良反应。药物开发的平行进展，如单克隆抗体、siRNA和ASO促进了靶器官特异性的提高，并延长了治疗的作用时间。

新兴降脂疗法可作用于从蛋白质到基因三种不同水平，靶向不同途径，为个性化护理提供了前所未有的机会，解决了心血管疾病的残余风险，并根据治疗的作用模式提高了药物依从性。

参考文献：

1.Julia Brandts & Kausik K. Ray. Novel and future lipid-modulating therapies for the prevention of cardiovascular disease. nature reviews cardiology. https://doi.org/10.1038/s41569-023-00860-8