一文了解，动脉粥样硬化性心血管疾病的新型治疗靶点和新兴治疗方案

图1 中心图

Lp(a)是低密度脂蛋白（LDL）的一种变异型，多达20%的普通人群的血浆Lp(a)水平可能升高。全基因组关联研究和孟德尔随机化研究表明，血浆Lp(a)浓度与ASCVD并发症之间可能存在因果关系。流行病学研究显示，Lp(a)>75nmol/L与ASCVD发生风险增加相关。

1.PCSK9抑制剂

对于接受最大耐受剂量他汀类药物和依折麦布治疗后，仍未达到LDL-C目标的ASCVD二级预防患者，推荐进行PCSK9抑制剂联合治疗（I类，A级）。FOURIER研究和ODYSSEY研究表明，PCSK9抑制剂可小幅降低Lp(a)水平（与LDL-C无关），基线Lp(a)浓度较高的患者绝对降幅最大。

2.核糖核酸靶向治疗

（1）反义寡核苷酸（ASO）

ASO是短单链核酸片段，皮下给药后，可与细胞质和细胞核中Lp(a)的mRNA结合，形成mRNA-ASO复合物。这些复合物可被核糖核酸酶识别切割降解。目前已经开展了4项评估ASO对Lp(a)影响的临床试验。对非肝细胞特异性第二代ASO开展的两项研究(I期和II期)表明，健康参与者的Lp(a)降低了70%~80%。Pelacarsen I期和IIa期试验显示，肝细胞导向的ASO可降低健康受试者的Lp(a)高达92%。在Pelacarsen的IIb期研究中，接受Pelacarsen治疗的患者，Lp(a)水平有剂量依赖性降低，降幅为35%~80%，安慰剂组降幅仅为6%。

（2）小干扰RNA（siRNAs）

siRNAs是另一类具有双链RNA序列的RNA靶向治疗药物，通过其N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）部分定向至肝脏。在肝细胞内，Olpasiran反义链在与Lp(a)结合之前被装载到RNA诱导的沉默复合物中，导致Lp(a)降解。II期OCEAN(a)-DOSE试验表明，采用较大剂量Olpasiran治疗36周时，经安慰剂校正的Lp(a)水平平均降幅超过95%。

高甘油三酯血症与代谢失调有关，并促进致动脉粥样硬化病灶。在三项前瞻性队列研究中，脂解活性增加的脂蛋白脂肪酶（LPL）变体与较低的甘油三酯水平和较低的ASCVD风险有关。载脂蛋白A5（APOA5）基因变异已被证明会产生更高的血浆甘油三酯水平并导致早发ASCVD。

1.ω-3脂肪酸

目前指南建议，对于接受他汀类药物治疗后甘油三酯水平仍>1.5mmol/L的高危患者，考虑添加二十碳五烯酸（EPA）进行治疗（IIb类，B级）。JELIS随机对照试验报告称，与单独接受他汀类药物相比，每天接受1.8g EPA 和他汀类药物的患者，主要冠脉事件显著减少了19%。REDUCE-IT试验表明，与安慰剂相比，接受EPA治疗患者，缺血事件的相对风险显著降低了25%。随后，2020年的两项随机对照试验，OMEMI和STRENGTH评估了EPA和二十二碳六烯酸（DHA）联合制剂的疗效，未能达到其主要心血管终点。

2.靶向载脂蛋白C3（APOC3）的反义寡核苷酸

APOC3可抑制LPL活性并减少肝脏对富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）残留物的摄取，APOC3罕见的功能丧失突变与携带者血浆甘油三酯降低39%和冠心病风险降低40%相关。

Volanesorsen是一种靶向肝脏APOC3 mRNA的ASO，III期APPROACH试验表明，Volanesorsen可降低平均甘油三酯水平77%。

在一项II期剂量范围试验中，每月给予50mg Olezarsen（靶向肝脏APOC3 mRNA的GalNAc的ASO），TRL平均降低了51%，并且血小板、肝脏和肾脏参数无显著波动。

3.靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）

ANGPTL3是主要表达于肝脏的LPL抑制剂。两项I期研究显示，接受Evinacumab治疗患者的甘油三酯水平可出现剂量依赖性降低，降幅高达83%。在纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者中，Evinacumab治疗可使血浆LDL-C、甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）分别降低47%、55%和30%。

HDL及其主要蛋白质成分载脂蛋白A1(Apo-A1)参与细胞胆固醇外排过程，可预防甚至逆转冠脉粥样硬化。Framingham研究首次证明，在对LDL-C水平和其他传统心血管危险因素进行校正后，HDL-C是ASCVD的独立预测因素。一项纳入英国生物样本库40多万例未患ASCVD参与者的研究结果显示，高HDL-C水平(>2.1 mmol/L)与全因死亡和心血管死亡风险增加相关。

1.胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂

CETP抑制剂的主要作用是降低胆固醇酯从HDL向TRL（如极低密度脂蛋白）的转移率。4项关于CETP抑制剂的RCT研究未能成功证实这类疗法的临床效用，但它们提供了重要的机制见解。REVEAL研究结果显示，Anacetrapib可降低主要冠脉事件的发生率，但对全因或心血管死亡率无显著影响。据推测，CETP抑制剂既往试验阴性的原因可能与靶点抑制不足（Dalcetrapib）、脱靶不良反应（尤其是肝脏不良反应，Torcetrapib）和随访时间不足（Evacetrapib）有关。

2.重组HDL输注

由部分脱脂的HDL颗粒与载脂蛋白和各种磷脂复合物组成的重组HDL输注，可快速稳定血浆HDL水平、减少炎症标志物和斑块负担，可作为一种潜在疗法。迄今为止，对HDL输注治疗的临床研究结果不一。第一个HDL输注制剂（ET-216）的RCT结果显示，在血管内超声检查中，急性冠脉综合征（ACS）后患者的动脉粥样硬化体积减少。然而，在随后进行的三项RCT试验（CSL-111、CER-001和MDCO-216）中，未观察到ACS后队列中动脉粥样硬化体积的任何缩小。CSL-112的II期试验已显示出早期前景，可立即提高Apo-A1水平并迅速增强血清胆固醇外排能力，健康受试者和稳定ASCVD患者均能很好地耐受。

1.心血管疾病中的炎症

大量实验和临床数据表明，炎症通路在ASCVD及其并发症的发病机制中发挥作用。高敏c反应蛋白（hsCRP）是一种炎症生物标志物，可独立预测未来的ASCVD事件，并改善心血管风险分层（不论LDL-C水平如何）。

CANTOS研究首次证实了炎症过程在ASCVD发病机制中发挥的重要作用，靶向调节炎症可能降低LDL-C水平优化患者的残余风险。研究结果显示，与安慰剂组相比，Canakinumab治疗组的主要心血管不良事件（MACE）减少了15%。使用Canakinumab可使hsCRP和白细胞介素-6（IL-6）降低35%~40%。

甲氨蝶呤是另一种抗炎药物，CIRT试验评估了低剂量甲氨蝶呤（目标剂量为每周15-20mg）在高危人群动脉粥样硬化血栓形成二级预防中的作用。在治疗组中，低剂量甲氨蝶呤对心血管事件或全因死亡率没有影响。

2.靶向促炎级联反应

越来越多的数据提示，与单独靶向任一途径的策略相比，联合抗炎和降低LDL-C的策略可能改善心血管获益。JUPITER试验在LDL-C<3.4mmol/L且hsCRP水平升高≥2mg/L的参与者中评估了他汀类药物治疗效果，同时达到LDL-C<70mg/dL和hsCRP<2mg/L的患者MACE发生率降低了65%，而两者均未达到的患者MACE发生率仅降低了36%。

Bempedoic acid是一种同时降低LDL-C和hsCRP的药物，一项针对4项III期RCT研究的汇总分析指出，无论是否进行他汀类药物治疗，40%基线hsCRP≥2mg/L的患者服用Bempedoic acid后hsCRP<2mg/L，且与降低LDL-C无关。

两项大型前瞻性安慰剂对照RCT研究（LoDoCo2研究和LoDoCo2研究）结果表明，小剂量秋水仙碱可降低心血管死亡、缺血事件和缺血相关血运重建风险20%~30%。

对非ST段抬高型心肌梗死患者开展的一项研究表明，IL-6受体拮抗剂托珠单抗可减轻与经皮冠脉介入治疗相关的炎症反应，减少肌钙蛋白释放，提示梗死面积减小。

造血干细胞（HSC）的克隆性生长，称为不确定潜能的克隆性造血（CHIP），在一般人群中相对常见，约10%的70岁以上人群携带此类病变。CHIP携带者急性白血病发病率和与血液系统恶性肿瘤相关的死亡率更高，冠心病和缺血性卒中是造成这一差距的原因。当代数据强调，CHIP是冠心病和缺血性卒中不良结局的有效决定因素，与传统的心血管危险因素和hsCRP无关。

2.CHIP相关心血管风险的机制

CHIP和ASCVD之间的因果关系、反向因果关系或双向性问题仍然存在争议。DNMT3A、TET2、ASXL1和JAK2等多个基因与CHIP相关。动物试验表明CHIP与动脉粥样硬化之间存在潜在的因果关系。随后的研究提示，CHIP导致的ASCVD风险增加由NLRP3炎症小体‒IL-1β‒IL-6促炎通路介导。英国生物样本库的测序分析表明，CHIP与较高的新发ASCVD风险相关，然而，携带破坏IL-6信号传导的变异基因的个体，消除了这一风险。最近的数学模型表明，ASCVD可能会加速TET2突变细胞的克隆扩增。

1.将肠道微生物群与心脏代谢疾病相关联

肠道菌群、饮食和宿主之间的相互作用可能导致ASCVD。肠道微生物群产生的生物活性代谢物不仅参与基本生理过程（包括宏量营养素的消化和维生素的合成），而且似乎还与宿主不良表型的发生相关。动物模型研究和大规模临床试验均提示，肠道菌群衍生的代谢物如氧化三甲胺（TMAO）、苯乙酰谷氨酰胺、短链脂肪酸（SCFA）和次级胆汁酸可能影响ASCVD的进展。另一种机制解释与肠道生态失调有关，肠道黏膜屏障通透性增加使细菌及其产物进入循环系统，产生慢性和持久的全身性炎症状态，从而促进动脉粥样硬化和血栓形成。

2.TMAO

TMAO是一种肠道菌群代谢物，在食用含有胆碱、肉碱和卵磷脂的食物后产生。荟萃分析结果显示，血浆TMAO及其前体水平升高与MACE和全因死亡率风险增加之间存在强大的剂量依赖性关联。即使在调整了传统的心血管危险因素后，TMAO的预测价值仍然显著。数项动物模型试验支持TMAO与ASCVD之间的因果关系。

氟甲基胆碱是一种强效抑制剂，靶向编码支持胆碱三甲胺（TMA）裂解酶活性的蛋白的一对基因（CutC和CutD），该抑制剂已被证明在单次给药后可显著降低血浆TMAO水平长达3天，同时在有动脉粥样硬化倾向的小鼠模型中逆转饮食诱导的血小板反应性增强和血栓形成倾向。

1.CRISPR-Cas9基因编辑技术

CRISPR及其相关蛋白（Cas9）是原核生物通过识别和降解外源遗传元件来保护自身免受入侵病毒侵害的一种适应性免疫方法。利用CRISPR碱基编辑疗法进行体内基因修饰已成为改变致病基因“一劳永逸”的解决方案，避免了每日服药或间歇性注射的负担（图2）。

图2 其他降低ASCVD风险的方案

2.疫苗接种和免疫疗法

临床和临床前数据为细胞和适应性免疫应答在动脉粥样硬化发病机制中的作用提供了证据。60多年前，有研究表明在兔体内皮下给予LDL可导致较小的动脉粥样硬化病变。诱导产生针对多种致动脉粥样硬化抗原的内源性抗体（包括LDL、氧化LDL、载脂蛋白B、PCSK9和热休克蛋白的免疫显性表位），可能会阻止ASCVD的进展（图2）。