一文了解，精准医疗下的高血压管理

高血压精准医疗是“考虑每个高血压患者独特的基因和环境因素的高血压预防和治疗方法”。该方法认识到，由于遗传变异、环境因素或其他个人特征，高血压患者对相同治疗的反应可能不同。

高血压精准医疗将利用基因组学、其他组学、分子分型、健康信息、环境因素（包括生活方式）和大数据分析，收集和分析有关个体健康的大量信息，旨在提供更准确的诊断，预测疾病结局，并开发更有效、副作用更少的靶向治疗方法。高血压精准医疗有可能通过提供个性化和精准的治疗来控制甚至治愈高血压，可改善患者预后并降低成本。

1.基因方法

➤基因组学是精准医疗的核心支柱。现在普遍认为，在人类高血压中，虽然有几种罕见的情况是单基因的，但大多数是多基因的。

√在单基因模型中，单个基因的突变以孟德尔方式遗传并介导高血压。单基因高血压可以通过确定遗传基础和使用基因疗法或基因编辑来治愈。在原发性高血压中，多种影响较小的基因与环境因素共同起作用。

√利用基因干预治疗多基因高血压会更加复杂。

➤研究复杂疾病基因组学的一种流行方法是全基因组关联研究（GWAS），该研究旨在识别与疾病相关的单核苷酸多态性（SNP）。精准医疗的理想是识别每个个体独特的SNP指纹，从而为该个体量身定制治疗方案。原发性高血压的GWAS尚未产生任何重大发现。

➤GWAS已经鉴定出约1500个对血压有微弱影响的SNP。这些发现表明，大多数人类高血压是基于多基因的。据信这些SNP可以解释约三分之一的血压估计遗传率，表明更多的SNP有待鉴定。

➤当前GWAS的一个主要限制是严重偏向白人。除了对人群偏倚的批评之外，针对GWAS的其他问题还包括无法充分解释常见疾病的遗传风险和识别罕见的遗传变异。同样，由于许多SNP是基因间的，或是位于与疾病没有直接生物学相关性的基因中，因此很难确定真正的因果关系。

➤另外，GWASs预测疾病风险的能力较差。目前在提高其效用方面已经取得了重大进展。

√一种选择是将GWASs与其他高通量技术相结合。除了增强GWAS的效用外，组合高通量组学方法对药物再利用/多重修饰以及为未来研究确定新的治疗方法特别有帮助。

√在疾病预测方面，取得进展的领域是多基因风险评分。这些遗传风险评分是对多个风险相关SNP总和中得出的风险的定量测序，已经在几个临床环境中被证明是有用的，并被提议在易感个体发展为高血压之前进行识别。

2.大数据在高血压精准医疗中的重要性

➤在过去十年中，基因组学和其他组学取得了重大进展，并从电子健康记录、其他健康相关、行为、社会、经济和个人数据中收集了大量临床数据。在测序成本大幅降低的推动下，现在研究个体的基因、蛋白质、代谢物等对环境和疾病压力源的反应是具有成本效益的。此外，将医疗记录转为电子格式提供了丰富的健康信息。同样，电子设备可以提供关于社会决定因素和药物依从性的重要数据。可穿戴设备可以记录体育活动、睡眠和其他生活方式信息的数据。

➤将这些不同的数据集输入AI算法，然后AI算法为临床试验提供信息，并提供优化的治疗方式。

➤在临床研究中，创建精准医疗队列（使用大数据）对高血压尤为重要。迄今为止，随机临床试验（RCT）已经为当前的高血压管理方法提供了信息。然而，RCT有很多局限性，即不能反映真实生活，也不能解释高血压人群的多样性。最近对RCT的分析显示，许多不同的亚组具有重要差异，这可能会影响试验的结果。这些发现强调了对真实世界数据的重要需求，而不仅仅是简单地从对照试验中获得与现实生活相关的证据。

3.AI在高血压精准医疗中的应用

（1）AI与预测模型

➤在精准医疗中，组学、电子健康记录和电子设备数据结合在一起，为个体选择最佳治疗方案。选择由AI算法执行。这些AI算法已经被应用于高血压患者的直接管理。

➤目前，缺乏个性化高血压治疗的AI算法。AI算法的一个潜在用途是利用组学数据为个体潜在的高血压发展产生风险评分。有意义的风险预测需要对多个SNP的综合影响进行分析，被称为多基因风险评分。由所有重要的血压相关SNP组成的多基因风险评分显示与卒中、CAD、心力衰竭和左心室质量显著相关，但与肾功能无关。然而，多基因风险评分的临床应用还需要更多的证据。

➤AI已经开始进入高血压的诊断和管理领域。这些AI算法从家庭测量中获取血压值并用以预测高血压事件，诊断继发性高血压，并评估降压的效果。近年来的研究表明，与传统的统计分析方法相比，AI算法的预测能力提高了许多倍。然而，一项旨在测试5种AI算法的研究发现，它们的预测能力与传统的基于回归的统计模型没有什么不同。

➤AI也可能在临床试验的设计和分析中发挥重要作用。AI算法已经被应用于通过改善患者选择和监测来改善临床试验，例如IBM临床试验匹配系统。此外，AI算法也被用于重新评估既往临床试验存在的问题以及如何改进。虽然AI在临床试验设计和解读方面的应用仍然很少，但AI的使用可能会大幅增加。目前的挑战与监管指导有关，即AI算法可以应用于哪些领域以及验证需要什么。

（2）AI与药物研发

➤当前的药物研发方法利用大量分子的高通量筛选。然而，通常很难确定哪些候选分子应该优先考虑。为了提高药物研发的效率，深度神经网络和生成化学等AI算法开始崭露头角。例如，最近发现的新型Janus激酶329和盘状蛋白结构域受体130抑制剂表现出良好的活性。然而，最重要的是这些抑制剂在几周内被发现和验证，较目前需要几个月或几年的方法要快得多。

根据FDA定义，基因疗法是一种通过改变人的基因来治疗或治愈疾病的技术。基因疗法包括用健康的基因替换致病基因、使不能正常工作的致病基因失活，或者将新的或修饰的基因引入体内以帮助治疗疾病。对于高血压，目前最成熟的基因疗法是RNA干扰（RNAi）和基因编辑。

1.RNA干扰

➤RNAi是RNA分子通过与mRNA结合来抑制基因表达的自然过程。除了调节mRNA水平，并因此调节蛋白表达外，RNAi还可以保护细胞免受外来核酸的影响。细胞RNA是单链的，若RNA被识别为双链，如存在外来核酸或当RNA与mRNA结合，这是细胞破坏它的触发因素。RNAi通常通过siRNA和miRNA进行。目前暂无研究调查miRNA作为高血压治疗的适用性。许多siRNA研究正在进行中。

（1）Zilebesiran

➤Zilebesiran是一种siRNA治疗药物，专门针对肝脏中血管紧张素原（AGT）的合成。I期研究显示，Zilebesiran耐受性良好，可长期降低血压。II期试验正在进行中，KARDIA-1研究旨在评估Zilebesiran在未服用降压药物的轻中度高血压患者中的有效性，而KARDIA-2旨在评估Zilebesiran在标准药物治疗血压未得到控制的患者中的有效性。

➤然而，在Zilebesiran获批之前，还有一些重要的问题需要解决。其安全性尚未完全确定，与其他药物的相互作用以及siRNA与其他药物相比的成本效益也需要确定。此外，RNAi需要几天或几周才能显示出效果。因此，Zilebesiran似乎不适用于那些需要快速降低血压的情况。在某些需要增加AGT的临床情况下，如低血容量和急性肾损伤，仍然存在对消除AGT的担忧。

（2）其他siRNA

➤虽然目前尚未进行临床试验，但在小鼠模型中，靶向β1-肾上腺素能受体、血管紧张素1型受体、内皮素-1、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、盐皮质激素受体、肾内生长素释放肽受体、半乳糖凝集素-3和G蛋白偶联受体激酶4型的siRNA都能降低血压。这些很可能是进一步研究发展的主题。

（3）反义寡核苷酸

➤IONIS-AGT-LRx是一种反义寡核苷酸（ASO），通过下调肝细胞中的AGT mRNA来降低血浆AGT水平。一项评估IONIS-AGT-LRx对接受2-3种药物后血压未受控制患者的影响的研究发现，与安慰剂相比，IONIS-AGT-LRx可显著且持续降低AGT水平；随着时间延长，IONIS-AGT-LRx可降低患者血压，且血压下降越来越明显；安全可耐受。

2.基因编辑

➤基因编辑是一组可以在基因组中特定位置添加、删除或替换DNA的技术。有许多基因编辑技术，其中被引用最多的是Crispr-Cas9。

➤CrisprCas9利用向导RNA将Cas9核酸酶引导到基因组中的精确位置。一旦定位，Cas9核酸酶就会切割DNA。宿主修复酶将DNA重新链接，并在此过程中删除一部分基因组，从而使基因失活。这种同源定向修复和碱基编辑技术的发展改进了原始技术，并允许用户以一种明确而精确的方式替换DNA。通过精确编辑肌营养不良蛋白基因成功逆转了肌营养不良症，证明这项技术的疗效。

（1）单基因/孟德尔遗传性高血压

➤基因编辑是治疗单基因高血压的理想方法。

➤有12个基因与单基因高血压有关；致病性变异有错义、无义、剪接、缺失或重复引起。例如，Liddle综合征、Gordon综合征、表观盐皮质激素过多综合征和糖皮质激素可治性醛固酮增多症。这些高血压的单基因病因是遗传的，因此可以通过生殖细胞系编辑永久根除。

➤由于涉及对配子前体细胞、卵细胞、精子或早期胚胎进行基因修改，生殖细胞系编辑是永久性的。

➤关于基因编辑的风险，例如意外编辑相关变化的可能性，以及在生殖细胞系编辑可用于临床治疗之前解决伦理、文化和社会影响，还有很多需要了解的地方。

（2）基因编辑在原发性高血压中的潜力

➤生殖细胞系编辑的替代方法，即体细胞编辑，是在身体的非生殖细胞（称为体细胞）中进行的。将编辑限制在体细胞上可以防止意外编辑相关变化传递给后代的风险。

➤作者所在的实验室小组发现，4AGT基因编辑降低了AGT表达（降低40%）和循环AGT水平（降低30%）。在自发性高血压大鼠模型中，AGT基因编辑表达降低了高血压成年动物的血压。这种效果在男性和女性中都具有可比性，收缩压和舒张压均降低约30mmHg。

√此外，作者还观察到AGT基因编辑可以阻止年轻自发性高血压大鼠高血压的自发发展。重要的是，血压的降低被延长并持续了至少1年。

√研究的一个重要证明是使用Crispr-Cas9基因编辑技术删除AGT的安全性。他们观察到，肝脏AGT基因的部分缺失足以控制高血压，但并没有阻断肾素-血管紧张素对钠消耗和速尿等心血管应激的反应。

AGT基因编辑与AGT靶向siRNA相比的优势在于其持久性。基因编辑可能是终身的。需要注意，基因编辑技术有可能产生脱靶效应，仍需进一步研究。

来源：Dzau VJ, Hodgkinson CP. Precision Hypertension. Hypertension. 2024 Apr;81(4):702-708. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.123.21710. Epub 2023 Dec 19. PMID: 38112080.