新型醛固酮合酶抑制剂lorundrostat，难治性高血压患者的曙光

Target-HTN研究是一项多中心、前瞻性、随机、安慰剂对照的剂量范围试验，主要纳入服用≥2种降压药物后血压仍难以控制的成人高血压患者。初始队列共纳入了163名血浆肾素抑制（血浆肾素活性 [PRA] ≤1.0 ng/mL/h）和血浆醛固酮升高（≥1.0 ng/dL）的患者，随后又纳入了37名PRA＞1.0 ng/mL/h的患者。其中，42%的患者正在服用≥3种降压药，患者的平均年龄为66岁，女性占60%，48%的患者肥胖，40%的患者罹患糖尿病。

在初始队列中，患者被随机分配到安慰剂组或5种剂量的lorundrostat治疗组（12.5 mg、50 mg、100 mg每日一次或12.5 mg、25 mg，每日两次）。在第二个队列中，患者被以1：6的比例随机分配到安慰剂或lorundrostat治疗组（100 mg，每日一次）。

主要终点是自动诊室收缩压从基线到第8周的变化。

进行8周的治疗后，lorundrostat 100 mg、50 mg和12.5 mg每日一次组及安慰剂的收缩压变化分别为-14.1 mmHg、-13.2 mmHg、-6.9 mmHg和-4.1 mmHg。Lorundrostat  25 mg和12.5mg每日两次组患者的收缩压变化分别为-10.1 mmHg和-13.8 mmHg。

在非PRA抑制的参与者中，lorundrostat 100 mg每日一次，可使收缩压降低11.4 mmHg，与服用相同剂量的PRA抑制患者的降压疗效相似。

预先指定的亚组分析显示，肥胖患者在服用lorundrostat后的血压下降幅度更大。在未服用利尿剂的患者中，血压的下降幅度降低。

此外，有6例患者的血钾升高＞6.0 mmoL/L，经减量或停药后恢复。该研究的第一作者，来自克利夫兰诊所的Luke Laffin博士认为，血清钾的增加在意料之中，并且可以控制。因为在任何情况下，只要扰乱了醛固酮的产生，血钾就会增加，但这是非常容易控制的，不应过分担忧。

与安慰剂相比，每日一次的醛固酮合酶抑制剂lorundrostat可显著降低诊室收缩压，且在肥胖患者中的疗效更佳。

高血压是世界范围内心血管疾病发病和死亡的主要原因，近年来全球的高血压患病率与肥胖发生率平行升高。虽然现有降压药物也可很好地降低血压，但仍存在不良反应风险。鉴于醛固酮水平增加会导致肥胖和其他相关疾病（如阻塞性睡眠呼吸暂停综合征）患者的血压升高，研发以醛固酮为靶点的降压药物至关重要。

目前在研的新型醛固酮合酶抑制剂lorundrostat可通过抑制醛固酮合成酶，但不阻断盐皮质激素受体来减少醛固酮生成，避免了相关不良反应的发生。本研究的发布也证实了lorundrostat的降压疗效，为难治性高血压患者带来了新曙光。