盐皮质激素受体拮抗剂治疗难治性高血压，降压、护心、护肾“三管齐下”！

TRH是指，即使使用三种机制互补的降压药物（其中一种为噻嗪类利尿剂），血压仍未达到<130/80 mmHg的高血压。TRH患者CV事件的发生风险增加。在正确测量的前提下，将收缩压（SBP）降低至<120 mmHg，同样可降低III期慢性肾脏病（CKD）患者的CV风险。

持续减少钠摄入量、运动、减肥和减少饮酒等生活方式干预，可有效降低SBP，但这些方式通常难以持续。

TRH患者原发性醛固酮增多症发病率增加约20%，原发性醛固酮增多症可增加患者的CV、肾脏以及卒中风险。在TRH合并CKD患者中，血清醛固酮升高与CKD进展和终末期肾病（ESKD）的发生相关。醛固酮升高伴钠摄入增加或氧化应激增加与炎性细胞因子增加、氧化应激、内皮功能障碍有关，可导致心肌、血管和肾脏炎症及纤维化，最终可进展为ESKD，甚至CV死亡。

许多TRH患者年龄较大，虽然与年轻患者相比，血清醛固酮水平可能在正常范围内，但MR表达增加。高钠饮食和白蛋白尿水平升高的CKD患者MR表达也会增加。临床前和临床研究数据提示，即使SBP得到控制，血清醛固酮增加或MR表达增加也会使TRH患者暴露于醛固酮的不良效应，醛固酮的不良效应独立于血压。

肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂最初可降低醛固酮水平，但在短期内，醛固酮水平通常会恢复或超过基线值（“醛固酮逃逸”）。因此，许多TRH合并CKD患者的醛固酮水平仍然较高。

PATHWAY-2试验表明，在肾功能正常的TRH患者中，与其他药物相比，螺内酯（甾体类MRA）可降低SBP。然而，螺内酯在TRH中的应用仍不理想，部分原因在于许多患者合并CKD和2型糖尿病（T2DM），如果存在高钾血症的危险因素（即肾小球滤过率[eGFR]<45 mL/min），螺内酯可能引起高钾血症和/或eGFR降低。使用螺内酯治疗的III期及以上CKD患者，由于高钾血症增加、eGFR下降和/或性相关副作用增加，通常在第一年停药。

AMBER试验表明，在TRH合并晚期CKD患者中，同时给予钾结合剂（如Patiromer）和螺内酯可降低高钾血症的风险，且耐受性良好。但目前钾结合剂与螺内酯的伴随使用仍然较低。因此，许多TRH患者的SBP仍>130 mmHg，CV和肾脏风险增加。

此外，TRH合并CKD和/或T2DM的患者常因血清肌酐水平升高（而不是高钾血症）停用螺内酯。值得注意的是，与使用MRA相关的肌酐升高由血流动力学介导，并且与大多数减缓CKD进展的药物导致的肌酐升高一样可逆。当eGFR降低至<25 mL/min时，即使血清肌酐升高（达30%，稳定，且无高钾血症），也可改善肾脏结局。非甾体类MRA（如非奈利酮）可减缓CKD向ESKD的进展，并降低CV风险。对于eGFR下降<30%的TRH患者，如果血钾仍<5.5 mEq/L，应尝试给予和继续MRA治疗。

不应因高钾血症而拒绝使用MRA，可以通过以下方式应对：向患者提供膳食钾教育、在eGFR<30 mL/min的患者中，增加长效袢利尿剂的使用，和/或使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂（可减少MRA相关的高钾血症）。如果这些应对措施无效/失败，或有证据表明血清钾>5.5 mEq/L，则应给予钾结合剂（Patiromer或环硅酸锆钠），以维持治疗。

多项探索TRH治疗的相关研究正在进行中，相信在不久的未来将会出现更有效、耐受性更好的治疗药物：

➤有研究表明，醛固酮合酶抑制剂（如Baxdrostat）有助于降低TRH患者的SBP，且耐受性良好。但Baxdrostat尚未在III b/IV期CKD患者中进行评估，因此，与非甾体类MRA相比，其安全性和获益/风险仍有待确定。