一针一万管半年，长效降脂药多地开打

2023-10-31 12:10

“一针下去，意味着至少半年内患者无法‘反悔’，这解决了临床医生最头疼的依从性问题。”

撰文 | 凌骏

本月起，北京、上海、重庆、山东等多省市医院均开出了首张长效降脂药“英克司兰钠注射液”处方，多家媒体报道称这标志我国心血管疾病治疗加速进入基因疗法时代。

作为降脂领域的首个基因疗法产品，英克司兰备受关注，因为它只需半年给药一次，极大解决了慢病管理中的依从性问题。根据此前全球关键性Ⅲ期临床试验结果，每年仅需皮下注射两针，即可平稳地降低患者“低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C)”水平，降幅可达50%以上。

“称它为慢病管理史上的革命性产品也不为过。”上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科主任医师陈桢玥对“医学界”表示，此前的降脂药需较高频次、定期使用，导致的用药依从性严重不足，已成为心血管疾病的独立危险因素。

还不仅只在降脂领域，随着基因疗法的飞速发展，近年来多家制药企业均公布旗下“长效慢病药物”的优异数据。在高血压治疗上，7月20日发表于《新英格兰医学杂志》的I期临床试验显示，基因疗法药物zilebesiran仅需每半年一次给药，便可帮助高血压患者实现持续的血压控制。

甚至还有一针管终身的基因编辑疗法，目前也在研发推进之中。“三高”、艾滋病、慢性肝炎......“长效治疗慢病”的时代是否已经到来？

一针管半年

今年8月22日，英克司兰获国家药监局批准上市，用于成人原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常患者的治疗。英克司兰属于siRNA药物，是小核酸药物的一种，也是迄今为止发展最为成熟的基因疗法之一。它能在体内精准地实现“基因沉默”，关闭致病基因翻译为蛋白质的过程。

具体到高脂血症治疗，英克司兰能在体内抑制PCSK9基因的表达，使LDL-C的降解过程恢复正常。此外，由于siRNA药物半衰期较长，作用可持续半年，也就实现了“一针管半年”的血脂控制。

“此前，有不少患者专门从全国各地前往瑞金医院海南分院用这个药，有些人已经注射到第三针。收集到的数据显示效果非常不错，没有发生严重不良反应。”陈桢玥告诉“医学界”，在获批上市之前，英克司兰已先行在海南博鳌乐城医疗先行区批准使用，“如今患者的期待值非常高，最近在门诊中的使用意愿也非常强烈。”

据陈桢玥介绍，心血管疾病是我国居民的第一死亡原因，其中动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），包括脑卒中、冠心病、心肌梗死等是主要的致死因素。《中国血脂管理指南(2023年)》同样指出，ASCVD为主的心血管疾病已成为是我国城乡居民的“头号杀手”，占全民死因构成的40%以上。

“在ASCVD的预防和治疗管理中，形势最为严峻的是控制以LDL-C升高为主的高脂血症。”陈桢玥告诉“医学界”，传统的他汀类降脂药需每日使用，新一代单抗类降脂药给药频率稍低，但也要每两周或每月一次注射。

“我们也在治疗过程中发现，哪怕只用单药，患者的平均用药依从性也不佳，吃吃停停，没有症状就擅自停药等的情况非常普遍，胆固醇达标率不理想。”陈桢玥说，“同时，用药不规范还会造成胆固醇水平波动，导致动脉粥样硬化的发生发展，增加心脑血管事件的爆发几率。”陈桢玥说。

2018年的全国调查显示，我国18岁及以上成人血脂异常总患病率为35.6%，其中LDL-C升高会大大增加心梗、脑梗甚至猝死发生的风险。

英克司兰的出现有望解决这一痛点。今年8月在欧洲心脏病学会年会（ESC2023）上公布的ORION-8研究显示，2446例受试者每半年注射一针英克司兰，最长者接受了6年以上的联合他汀治疗，约80%的患者LDL-C达标预设值，较基线平均降幅约50%。

“一针下去，意味着至少半年内患者无法‘反悔’，这解决了临床医生最头疼的依从性问题。”陈桢玥说。

能取代他汀吗？

随着英克司兰各项临床数据的出炉，一大关注点是，它能否最终取代他汀类药物，掀开降脂领域的新篇章。根据目前各国的心脑血管疾病相关防治指南，他汀仍是一线的推荐药物，是动脉粥样硬化防治的基石。

英克司兰也不例外，根据其获批的适应证，使用前提包括“接受过最大耐受剂量的他汀类药物治疗后，血脂水平仍不达标”“他汀类药物不耐受或他汀类药物禁忌证”。这意味着除了对他汀不耐受的患者可接受单药治疗，其他患者仍需在每日口服他汀的基础上使用。

“他汀类药物的治疗证据太充分了。”陈桢玥表示，“不管是单抗还是siRNA药物，尽管降脂数据都很优异，安全性良好，但对比他汀30多年，破亿患者的全球真实世界数据，在循证证据的体量上是无法比拟的。”

同时，他汀类药物还具有较高的卫生经济学性价比。2022年发表于《英国医学杂志》的一项大型荟萃研究指出，PCSK9抑制剂降低了“他汀不耐受”“接受最大耐受剂量他汀血脂仍不达标”患者的卒中、非致命性心肌梗死风险。但在中危或低危心血管风险的成人中，相比单用他汀，尽管LDL-C水平进一步下降，却未能明显转化成临床获益。

陈桢玥认为，对于英克司兰来说，能否脱离他汀类药物，在一级预防（即还未确诊ASCVD，但有危险因素）的人群中单药使用仍需更多研究。中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，一项Ⅲ期临床试验正在招募参与者，旨在评估没有接受过任何降脂治疗的中危或低危ASCVD，且LDL-C升高的中国成人患者中，英克司兰单药治疗的疗效和安全性。

上海瑞金医院也是研究中心之一，陈桢玥对“医学界”透露，目前瑞金医院的受试者已超额完成入组，患者入组热情高。“一级预防人群以年轻人居多，特点是工作忙、应酬多，对血脂控制的重视程度不足，用药依从性差。”陈桢玥表示，“若研究能最终证明英克司兰单药的疗效，并扩展相关适应证，或将彻底改变ASCVD的预防和治疗格局。”

但这一切的前提，也都是在不考虑价格的情况下。据了解，目前英克司兰在国内的定价约为9988元，尚未纳入医保，每年患者需自费承担2万元左右的治疗费用。

且不谈廉价的他汀类药物，作为英克司兰“直接竞品”的单抗类降脂药，我国已批准了三款，早期获批的两款已进入医保报销，两周注射一次，患者年均自费仅千元出头。“数据上看，英克司兰与单抗类药物的降脂水平相当，但在使用频率上占据极大的优势。”陈桢玥对“医学界”表示，唯一的“不足”是价格，也是目前限制英克司兰可及性的主要因素。

对此业界普遍的推测是，英克司兰大概率不会放弃此后医保谈判的机会。深圳前海锐锋资本管理有限公司高级合伙人赖传亮日前在接受“财联社”采访时表示，因为降血脂药物属于慢性病用药范畴，中国这块市场的体量与前景，是企业无法抵抗的诱惑，如果不能进入医保只能患者自费，就会损失非常大的市场竞争力。

慢病管理的未来

陈桢玥表示，基因治疗出现后，慢病管理正在逐渐进入长效低频时代。“这在此前的小分子药物时代是不可想象的，它们的半衰期达不到那么久。”

基因治疗包括小核酸类药物、基因编辑等。去年7月12日，美国一家生物技术公司宣布旗下碱基编辑疗法VERVE-101完成全球首例患者给药，由于从根源上编辑了PCSK9基因，这款药物最终的降脂目标是“一针管终身”。

高血压领域，在107名患者的临床试验中，同为小核酸类药物的zilebesiran半年一次给药，将收缩压、舒张压至少降低了10mmHg和5mmHg，并持续至24周。糖尿病治疗上，国产小核酸药物RBD4988则瞄准胰高血糖素受体，2022年初宣布两项II临床研究均达到主要终点，有望实现每两周给药一次。

之所以降脂药管线遥遥领先，陈桢玥表示，是因为研究结果显示，胆固醇即使降到极低水平，至少在长达8年的观察中都没有出现安全性方面问题，但低血压和低血糖等则会造成严重的健康影响。“比如降压药一针管半年，患者如果在药效维持过程中发生了低血压怎么办？此外，血压本身也会因生活习惯改变、季节变化等有明显波动，如果是日用口服药可以及时调整剂量和品种，但长效制剂如何补救？”

陈桢玥推测，若未来长效制剂在高血压和高血糖领域获批使用，“应该也是通过多药联用的方式，比如在顽固性高血压、高血糖中替代一部分日用口服用药，这样才具有调整的空间。”

而即便是长效降脂，陈桢玥还提醒道，“胆固醇有1/3是‘吃进来’的。我经常告诫患者，不管是过去的口服药还是当下的注射剂，若不改变生活方式，戒烟控酒，控制饮食等，血脂还是会升回来造成胆固醇不达标，同时动脉粥样硬化会进一步进展。”

来源：医学界

责编：田栋梁

编辑：赵静

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