他汀是胆固醇理论的最早践行者，其可安全有效地降低胆固醇，减少心血管事件风险，全球指南/共识均推荐他汀类药物作为降胆固醇治疗的基石。

图1 他汀类药物是降胆固醇治疗的基石

然而，部分患者可能存在他汀类药物不耐受现象。值得注意的是，《中国血脂管理指南（2023年）》指出他汀类药物不耐受现象并非罕见，ATP-柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂bempedoic acid的研发为他汀类药物的应用提供了一个新武器。

TIPs：

《中国血脂管理指南（2023年）》指出，他汀类药物不耐受是指他汀类药物应用后出现与他汀类药物相关的临床不良反应和(或)实验室异常，一般需同时满足以下4个条件：①临床表现：主观症状和(或)客观血液检查不正常；②不能耐受≥2种他汀类药物，其中一种他汀类药物的使用剂量为最小剂量；③存在因果关系；④排除其他原因。

Bempedoic acid可通过抑制ACL酶和HMG-CoA还原酶来降低LDL-C水平，与他汀类药物降低胆固醇的途径相同。

2019年，NEJM发表的随机对照试验（2230例）随访52周发现，bempedoic acid可使LDL-C降低26%，C-反应蛋白（CRP）降低14.4%，且不良反应发生率较低，证实了bempedoic acid的有效性和安全性。

今年发布的CLEAR Outcomes试验在CVD风险升高但既往无临床事件的他汀不耐受患者中（高危患者一级预防）中探究了bempedoic acid对心血管结局的影响。随访40.6个月显示，与安慰剂组相比，bempedoic acid治疗可使LDL-C水平降低21%，事件相对风险减少13%，证实bempedoic acid治疗可降低他汀类药物不耐受患者的主要心血管不良事件（MACE）风险。

此外，bempedoic acid/依折麦布单片固定复方制剂也已进入临床。他汀不耐受患者可进行bempedoic acid/依折麦布单片固定复方制剂治疗，以降低CVD风险。

2022年发表的RACING研究对比了起始中等强度他汀联合依折麦布治疗与高强度他汀单药治疗的安全性和心血管结局。研究纳入了韩国3780例ASCVD患者，并以1:1随机分配进行中等强度他汀联合依折麦布（试验组）或高强度他汀单药（对照组）治疗。研究显示，随访至1年、2年和3年时，试验组LDL-C＜70mg/dl患者的比例分别为73%、75%和72%；对照组则仅为55%、60%和58%（P<0.0001），且试验组患者他汀不耐受的比例更低。研究表明，中等强度他汀联合依折麦布与高强度他汀单药治疗的心血管结局相当，但LDL-C达标率更高，安全性更佳。

今年发表的4项RACING研究亚组分析结果分别在老年、PCI、糖尿病和极高危人群中证实了中等强度他汀联合依折麦布与高强度他汀单药治疗的心血管结局和安全性，结果与RACING主研究一致。

2003年，PCSK9降脂新靶点被发现，之后其与CVD的关系很快被明确。经过了10年的发展，目前已研发出多种PCSK9相关药物，且部分药物已经上市。

图2 PCSK9发现历史（左）及生理作用（右）

现有研究已证实，PCSK9单抗类抑制剂可降低LDL-C疗效，改善心血管结局，但其仍面临依从性等挑战。

图3 PCSK9单抗类抑制剂相关研究

小核酸药物的出现，开启了血脂与CVD治疗的新时代。siRNA药物英克司兰（Inclisiran）可从mRNA水平进行调控，一年两针即可高效、安全、持久、平稳地降低LDL-C水平。

ORION-3研究随访4年显示，在ASCVD或ASCVD同等风险的成人中，每年注射两次英克司兰即可使低密度脂蛋白（LDL）降低45%，疗效可持续4年以上，且安全性良好。

ORION-8试验显示，英克司兰可使79.4%的ASCVD和74.3%的ASCVD高危患者LDL-C达标，且疗效持久，安全性良好。

Ⅲ期临床患者水平分析也显示，英克司兰可显著降低CVD风险25%。

荟萃分析显示，LDL-C不达标患者的MACE风险显著升高。JUPITER研究二次分析结果显示，LDL-C降幅≥50%的受试者的ASCVD发生率最低。汇总分析（纳入TNT、IDEAL及SPARCL研究）显示，在LDL-C达标基础上降幅≥50%可额外降低MACE风险51%。因此，《中国血脂管理指南（2023年）》推荐ASCVD患者LDL-C双达标，即极高危患者的LDL-C＜1.8mmol/L且较基线降低幅度＞50%；超高危患者的LDL-C＜1.4mmol/L，且较基线降低幅度＞50%。

众所周知，ASCVD发病和事件发生的基础是动脉粥样斑块形成，斑块形成的基础是LDL-C（占主导地位）。那么，除LDL-C双达标外，斑块逆转等是否会影响临床结局？

图4 降胆固醇逆转斑块与临床结局的关系

JAMA发表的一项荟萃分析纳入了2001-2022年的23项研究，包含了7407例患者，研究时间从80天到2年不等，患者平均年龄＞55.8岁。综合分析显示，患者的斑块逆转1%，MACE风险降低25%。

今年发布的PACMAM-AMI亚组分析评估了动脉粥样硬化体积百分比（PAV）减少、NIRS衍生的4 mm内最大脂质核心负荷指数（max LCBI 4 mm）和OCT衍生的最小纤维帽厚度（FCTmin）三项指标的改善对CVD风险的影响。研究显示，三项指标均改善者的LDL-C和载脂蛋白B水平下降更多，死亡、心梗和缺血驱动的血运重建的复合临床终点发生率也较低。研究提示，依洛优单抗治疗52周后、PAV、FCTmin和max LCBI 4mm三项指标同时改善者的CVD风险降低更为显著。

他汀类药物系列研究提示，在不同人群中进行不同强度的他汀治疗后，患者均存在残余风险。强化他汀联合PCSK9抑制剂治疗相关研究也显示，患者在进行包括PCSK9抑制剂在内的三联治疗后仍存心血管残余风险。因此，降低心血管残余风险是未来血脂治疗领域的一个长期任务，包括炎症、血栓、甘油三酯、脂蛋白(a)和糖尿病等多个治疗靶点。

之前发布的REDUCE-IT主研究显示，与安慰剂相比，每日服用4g二十碳五烯酸乙酯（IPE）可使主要复合终点（心血管死亡、心梗、非致死性卒中、冠脉血运重建和不稳定型心绞痛）和总心血管事件（包括多次事件）分别显著降低25%和31%，IPE治疗可使高危患者的心血管获益。

AHA 2023年会上发表的MetSyn亚组结果显示，与安慰剂相比，IPE可使代谢综合征患者的首次事件相对风险降低29%（NNT=17），总事件相对风险降低41%；证实IPE可显著降低患者发生首次和总缺血事件的风险。

RESPECT-EPA试验是在日本患者中进行的一项开放标签的随机对照试验，旨在探究二十碳五烯酸（EPA）（1.8g/d）对慢性冠状动脉疾病患者的影响。虽然研究纳入患者数目相对较少，随访时间较短，且未得到阳性结果，但也从侧面反映了EPA确实可以降低患者的CVD风险。

李建军 教授

• 国家心血管病中心 中国医学科学院阜外医院，主任医师，教授，博士生导师

• 前冠心病中心暨内科管委会副主任，前血脂中心暨51病区主任

• 国家心血管病中心专家委员会委员

• 国际动脉粥样硬化中国分会及亚太代谢与CVD联盟常务理事

• 国家CVD专委会心血管代谢专委会副主委及健康生活方式医学专委会常委

• 中国生物化学与分子生物学脂质与脂蛋白专委会常委

• 中华CVD学会心血管代谢学组顾问及北京市CVD质量管理专委会委员

• 10余种SCI期刊（JACC-Asia, NATURE-CV Health, CCA等）编委

• 20余种（中华CV病杂志，中国循环杂志，中华老年CV病杂志等）编委

• 发表SCI论文400余篇，影响因子超过1000分，被引5300余次

• 以第一完成人获中华医学/中华预防医学/北京市科技奖等5项

• 2022斯坦福大学2%世界顶级科学家收录 (中科院系统排名16位)

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