刘振洋教授朱梁军教授：劈波斩浪，破冰出海双重研究互相佐证原研品质

2023-12-06 14:12

2023年11月，中国原研创新药呋喹替尼获得美国药品监督管理局（FDA）批准于美国上市，本次获批基于国内多中心FRESCO研究及国际多中心FRESCO-2的研究数据，用于转移性结直肠癌（mCRC）三线及以上的治疗。呋喹替尼作为结直肠癌领域首个成功“出海”的原研创新药，也是我国首个成功“出海”的原研小分子抗血管生成药物，是我国在抗肿瘤药物创新研发史中向前再迈一大步的力证，同时也极大满足了全球mCRC患者对于三线治疗的需求。“医学界”诚邀湖南省肿瘤医院刘振洋教授和江苏省肿瘤医院朱梁军教授围绕这一重磅事件分享个人见解。

刘振洋教授访谈视频

朱梁军教授访谈视频

国产创新药“出海”风正劲，呋喹替尼凭借坚实品质获FDA批准

随着国内创新药企研发实力的快速提升，创新药迎来了“出海”新浪潮。此前在实体瘤领域我国抗肿瘤创新药在“出海”征程上屡屡遇冷，而近期捷报频传。刘振洋教授介绍了今年几项国产抗肿瘤创新药物的成功“出海”成果，如替雷利珠单抗获欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）批准上市，特瑞普利单抗获FDA批准上市。2023年11月，呋喹替尼获得FDA批准上市，用于转移性结直肠癌三线及以上治疗，进一步夯实了小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在mCRC三线治疗地位，也证实了中国临床研究和中国抗肿瘤原研创新药的坚实品质。

朱梁军教授强调，呋喹替尼是具有高度选择性的肿瘤血管生成抑制剂，其主要作用靶点是VEGFR激酶家族VEGFR1、2、3，因此其具有更低的脱靶毒性、更高的耐受性及对靶点更稳定的覆盖。该药于2018年在中国获批上市，用于既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者，又经过国际多中心临床试验，最终实现在美国的成功上市。刘振洋教授认为呋喹替尼作为首个结直肠癌领域的原研创新药物能够成功“出海”，关键原因有以下三点。

第一，呋喹替尼的疗效和安全性可靠，呋喹替尼单药在晚期结直肠癌三线治疗中良好的疗效和安全性已经在临床试验和临床实践中得到了反复验证。呋喹替尼的常见不良反应是高血压和手足综合征，经对症处理后患者可耐受。第二，研究质量在国际社会中得以认可，呋喹替尼的FRESCO-2研究在2022年登上欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会国际舞台，口头汇报了研究阳性结果，今年见刊于《柳叶刀》杂志。第三，和黄作为民族制药企业战略布局周全且眼光长远，从呋喹替尼研发到国内Ⅲ期研究，再到国际Ⅲ期研究开展，就药物全球化战略一早就进行了严密布局。

FRESCO&FRESCO-2研究反复佐证，夯实TKI在mCRC在三线治疗地位

呋喹替尼在美国的获批不仅体现了国际学术界对于FRESCO-2研究的认可，同时也是对FRESCO研究质量的再次验证。朱梁军教授表示，FRESCO研究^[1]是一项全国28家临床中心共同参与的III期临床试验，该研究共纳入416例至少二线标准化疗失败的mCRC患者，其中约30%的患者接受过抗VEGF抗体治疗，按照2：1的比例随机分配至呋喹替尼组和安慰剂组。研究结果提示呋喹替尼治疗的中位无进展生存期（PFS）达3.71个月，中位总生存期（OS）达9.3个月，且整体安全可控，刷新了mCRC三线治疗的生存记录，使得呋喹替尼能够在我国率先上市，造福了我国广大mCRC患者。

在国际多中心FRESCO-2Ⅲ期研究^[2]中，共纳入来自美国、日本、欧洲、澳洲等14个国家150个临床研究中心的691例难治性mCRC患者。研究设计与FRESCO研究基本一致，但样本量更大，依旧获得了中位PFS达3.7个月，中位OS达7.4个月的阳性研究结果，证实了呋喹替尼在全球mCRC三线治疗中一致性的疗效。基于上述两项研究结果，使呋喹替尼获得美国FDA批准上市，造福海外mCRC患者。

刘振洋教授认为，在mCRC三线治疗决策中会综合考虑药物疗效、安全性、指南推荐、药物价格等因素。呋喹替尼在FRESCO和FRESCO-2研究中表现出了良好的有效性与可控的安全性。在一项纳入了全国96家中心、3005例患者的Ⅳ期真实世界研究^[3]中，呋喹替尼的安全性分析结果与FRESCO 和 FRESCO-2研究中观察到的安全性特征基本一致，不良反应多为高血压和手足综合征，临床上易于控制和管理，降低了临床医生和患者的沟通成本，提高了患者的用药依从性和治疗信心。基于确切的疗效数据和良好的耐受性，呋喹替尼被写入国内外诸多指南推荐中，例如《CSCO结直肠癌诊疗指南（2023）》（Ⅰ级推荐、1A类证据）^[4]。另外，随着此次FDA适应证的获批，《NCCN指南》也将呋喹替尼纳入mCRC三线治疗推荐。疗效确切、安全耐受、指南推荐、医保可及是保障肿瘤患者接受治疗并取得获益的重要前提，基于上述原因，刘振洋教授强调呋喹替尼可以作为mCRC三线治疗的良好选择。

国内原研创新药走向国际舞台，期待国内药企持续发力

呋喹替尼的成功“出海”是中国临床研究实施质量已符合国际标准的有力证明，也是国产抗肿瘤创新药物研发的又一次重大突破。朱梁军教授表示，呋喹替尼作为民族原研创新药物“出海”典范，证实了我国在原研创新药物研发及临床研究质量上的进步，并被国际社会广泛认可和选择。呋喹替尼的成功“出海”为后续民族创新药成功“出海”树立了标杆和良好示范，极大鼓舞了更多民族制药企业“出海”信心，期待未来会有越来越多的国产原研药物为中国乃至世界范围的患者带来福音。

另外，朱梁军教授提醒道，在创新药物的发展过程中创新药企应当注重产品的独特性和创新价值，不断提升自身核心竞争力，通过投入更多资源，提高研发能力和技术水平，打造出高品质、高附加值的创新药品，为患者带来更多获益。临床研究开展人员和制药企业应当从国产原研药成功“出海”的经历中获得经验和技术的积累，在药物研发、临床质量管理及产品“出海”战略布局等方面立足中国，着眼全球，以实现中国创新药物国际化的宏图之志。

参考文献：

[1] Li J, Qin S, Xu RH, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;319(24):2486-2496

[2]Dasari NA, et al. FRESCO-2:

A global phase III multiregional clinical trial (MRCT) evaluating the efficacy and safety of fruquintinib in patients with refractory metastatic colorectal cancer. ESMO Congress 2022, LBA25.

[3] Li J, et al. A Phase IV study to evaluate the Safety of Fruquintinib in Chinese real-world clinical practice. ASCO 2023(2). NCT04005066.

[4] 《CSCO结直肠癌诊疗指南（2023）》

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