一个偶然的交叉合作，带来HIV治疗的革命性突破
人体细胞中的HIV（黄色颗粒）。图源：ZEISS Microscopy/Flickr
坐标：洛斯阿拉莫斯国家实验室，时间：1994年
多年来，阿伦·佩雷尔森（Alan Perelson） 和很多同行一直在琢磨一张神秘的曲线图（图 0.1）。这张图是由一系列普通的起伏线段组成的，但蕴含了大量信息。
该曲线的神秘特征在于，它清楚地显示了 HIV 之所以危险的原因：血液中病毒颗粒的浓度在一个短暂的高峰后快速降至一个低水平并稳定下来。因此，典型的患者并不会出现严重的症状，而变成了数十年的无症状感染者。但病毒颗粒浓度终将不可避免地再次上升，直到葬送患者生命。
在 1990 年代前期，上述事实让很多研究人员以为 HIV 是慢病毒，在快速暴发前它几乎以蛰伏的方式待在体内达数年。那潜伏期怎么会这么长？这数年间病毒究竟发生了什么？患者的免疫系统初始是如何有效地抗击病毒而最终又是怎样被击垮的？
阿伦·佩雷尔森和许多研究人员怀疑过 HIV 可能不是慢病毒，甚至在潜伏期也没闲着。他类比了一个物理系统：如果要维持一个漏斗的水位，则必须有水流补充（图 0.2），尽管我们无法确定流入的水流有多快，但我们能肯定的是：无论流入多大或多小，流出的速率一定与流入的相等。阿伦·佩雷尔森将该观点应用到 HIV：病毒有可能一直在快速繁殖，只是以相同的速率被人体清除掉后才进入一个漫长的潜伏期。
真实的漏斗让人联想到 HIV 数据另一个简单特征：随着水的体积增加，出口压强也增加，流出速率 Qout(V) 也将上升，无论如何设定 Qin 的大小，系统总会自调整到一个稳态。类似地，尽管 HIV 感染者病毒浓度的稳态值各不相同，但都能维持很长时间。
阿伦·佩雷尔森是美国洛斯阿拉莫斯国家实验室理论生物学和生物物理组的主任。至 1994 年，他已经发展出了若干数学分析模型描述临床数据，可是模型的未知参数太多，而现有数据（图 0.1）又没有太大的帮助。那么，在对底层细胞事件缺乏了解的情况下，他是如何取得研究进展的呢？
坐标：纽约，时间：1994年
作为有资源开展临床试验的艾伦·戴蒙德艾滋病研究中心主任，何大一也对 HIV 很困惑。他曾获得过最新的抗 HIV 药物利托那韦（ritonavir）并进行了试验。利托那韦是一种“蛋白酶抑制剂”，能阻止 HIV 病毒的复制。试验过程涌现了一些奇怪的现象：利托那韦似乎能非常快速地降低患者的病毒颗粒总量，该结果令人困惑。因为大家都知道利托那韦本身并不摧毁现存的病毒颗粒，只是阻止病毒的复制。如果 HIV 确如人们相信的那样是慢病毒，那么即便病毒复制被终止，它应该还能继续存活一段时间。那么，上述现象背后的原因是什么？
另外，抗病毒药物治疗过的患者只是短暂出现好转，利托那韦和其他类似的药物长期（数月）使用后还是会失效。因此需要全新的模型来诠释这些新现象。
坐标：希尔顿黑德岛，时间：1994年
阿伦·佩雷尔森只关注定量数据，对新药一无所知。在一个有关 HIV的学术会议上，他偶然听了何大一同事库普（R. Koup）的报告，随后就与库普通话并交流了各自工作。当谈话最终聚焦到利托那韦实验所显示的令人困惑的结果时，库普说他们正在寻找合作者帮助厘清获得的奇怪数据，他问阿伦·佩雷尔森是否有兴趣加入，答案是肯定的。
何大一和同事怀疑仅仅测量药物使用前后一个月的病毒总量（当时流行的做法）是否足以揭示细节。有说服力的测量应该是针对无症状的携带者而不是已表现出全部症状的艾滋病患者，而且给药后需要每天监测血液病毒浓度。
随后他们开展了更多的临床试验。对大量病患的测量揭示了同一事实（图 0.3）：病毒复制被阻止后病毒总量会在 2—3 周内下降百倍。
阿伦·佩雷尔森和何大一对测量结果目瞪口呆，病毒总量快速下降意味着人体以极快的速率持续清除病毒。用图 0.2 的话说，Qout 巨大，这也意味着不施加药物时病毒产率 Qin 也是巨大的。类似的结果不久在别的抗病毒药物上重现：病毒根本不是处于蛰伏状态，而是在疯狂地复制。数据分析可给出数值 Qout。研究人员利用该测量值估算了典型的无症状患者每天至少新生10亿病毒颗粒（更精确的估算表明平均产率居然比这个早期估计的下限值还大）。
另一个由乔治·肖（George Shaw）领导的研究小组也独立地开展了类似的研究。该小组有一位名叫马丁·诺瓦克（Martin Nowak）的数学家，他本来也是艾滋病研究的“局外人”。两小组几乎同时在《自然》上发表了各自的发现。这些工作的意义是深远的。因为病毒复制如此快速，以至于对任一种药物都很容易变异出抗药的突变体。[实际上，突变的事实早在数年前已经被确认，可是在揭示这些实验以前，很难理解突变会促进进化（抵抗）的事实。] 确实，病毒基因组上的任意位点在数小时内都足以经历任何可能的单碱基突变。因此，每一个感染的患者甚至在使用药物前就已经拥有了一定数量的耐受突变病毒。突变株会在两周内壮大起来，让患者再次病倒。艾滋病毒之所以能逃避被人体彻底清除的命运，是因为它能持续地与患者免疫系统玩“猫捉老鼠”的游戏。
如果我们同时使用两种抗病毒药物，情况会怎样呢？对病毒来说，要尝试每个可能的双突变是不容易的，而要对付三个以上的突变则更难。事实上，后续工作表明三种不同药物的“鸡尾酒”显然能够无限期地阻止 HIV 病毒感染的进程。使用这类鸡尾酒疗法的患者尽管没有治愈，但其体内的病毒载量依然很低，因此至少能存活。
启示
上述故事给我们提供了一些重要启示。
上述两个研究小组在对抗可怕疾病方面都取得了显著成就。这得益于下述普遍策略：
1. 组建（或加入）一个跨学科的团队，利用不同的方法研究同一问题；
2. 利用简单的物理类比（储水的漏斗）和对应的方法（例如动力系统理论，这是物理学的一个分支）；
3. 开展针对性实验，以获得新的定量数据，用数据来证实或证伪提出的猜想。
该策略仍将继续发挥重要作用。
本书包括很多抽象概念，因此某些内容读起来有点枯燥。当你充分理解了这些抽象概念并具体应用时，会发现它们其实非常管用。事实上，有时候这种抽象性恰好也是其广泛适用性的一种体现。的确，好的想法可以像燎原野火那样从一个学科照亮另一个学科。让我们开始吧！
Weiss, R A. 1993. How does HIV cause AIDS? Science, 260(5112), 1273–1279. Perelson, A S. 2002. Modelling viral and immune system dynamics. Nat. Rev. Immunol., 2(1), 28–36.
本文摘自《生命系统的物理建模》（第二版），《赛先生》获出版社授权发布。
《生命系统的物理建模》（第二版）
【美】菲利普·纳尔逊（Philip Nelson）著
舒咬根 / 黎明 译
上海科学技术出版社
2023年9月 出版
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