【铜死亡2023】发文量年年倍增；建立多种癌症预测、治疗的评分体系

公众号新闻

2023-11-13 22:11

让科研和SCI论文成为临床工作的副产品。

关键词：铜死亡；免疫疗法；基金；临床科研

导言：

我们启动了2024年国自然申请的系列推文。为辅助课题选题及国自然基金撰写，本期继续解读“铜死亡”相关的研究大数据分析。

备战2024年医学基金申请，这里是规划和资源

铜死亡是最近发现的一种程序性细胞死亡形式，与细胞凋亡、坏死性凋亡和铁死亡等其他形式不同。它涉及铜与三羧酸（TCA）循环的硫酰化成分的直接结合，导致蛋白毒性应激和细胞死亡。

这一发现对癌症研究等领域具有重要意义，在这些领域中，控制铜水平可以提供一种新的治疗策略。

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在过去的一年里，铜死亡的研究热度持续攀升，成基金资助和SCI期刊的宠儿。研究的突出成果包括：

1，铜死亡与免疫抑制肿瘤微环境相关的单细胞组学研究有新进展；

2，基于预测铜死亡状态的多种癌症（透明细胞肾细胞癌、黑色素瘤、肝细胞癌、膀胱癌）的评分系统有新进展；

3，基于铜死亡调节的乳腺癌转移抑制策略有新进展。

1，美国国立卫生研究院基金资助

美国目前专门用于铜死亡研究的课题有632项。从2007年至今的项目数量保持在31-45项之间，2023年有37项。

(美国国立卫生研究院基金资助的时间分布和项目数量）

2，论文质量和增速

到2023年11月9日，铜死亡研究领域已经发表了2,832篇PubMed收录的论文。从2012年82篇论文，2022年全年368篇论文，2023年到目前已经发表了589篇论文；是新兴的热门领域，论文发表数量增速堪比火箭。

铜死亡研究成果6%发表在12分+期刊。

(铜死亡研究发表的期刊分布及时间分布）

铜死亡研究已经成为顶级期刊、基金资助、临床研究、药物研发上市的多重热点；并且目前正处于成果爆发期。

为了解目前在铜死亡领域的研究进展，我们对发表的论文做了全面解读，以找到这方面的研究热点、及哪些期刊喜欢铜死亡研究，目前最活跃的研究机构、最有影响力研究人员、最重要的研究论文等。

精选文献思路速览：

1）铜死亡与免疫抑制肿瘤微环境相关; 2）基于预测铜死亡状态的多种癌症（透明细胞肾细胞癌、黑色素瘤、肝细胞癌、膀胱癌）的评分系统; 3）基于铜死亡调节的乳腺癌转移抑制策略; 4）相关背景综述:

1）铜死亡与免疫抑制肿瘤微环境相关

■ 基于泛癌多组学和单细胞测序分析，铜死亡与免疫抑制肿瘤微环境相关。[9]

2）基于预测铜死亡状态的多种癌症（透明细胞肾细胞癌、黑色素瘤、肝细胞癌、膀胱癌）的评分系统

■ 一种新的透明细胞肾细胞癌中与铜死亡相关的预后基因特征和差异表达的验证。[2]

■ 黑色素瘤免疫浸润及预后中铜死亡相关基因的综合分析. [5]
■ 铜死亡相关风险评分可预测预后并表征肝细胞癌的肿瘤微环境。[4]
■ 一种新的铜死亡相关 LncRNA 特征，用于预测肝细胞癌的预后。[7]

■ 用于预测膀胱癌临床结果和免疫反应的基于铜死亡状态的评分系统。[10]

3）基于铜死亡调节的乳腺癌转移抑制策略

■ 铜耗竭调节线粒体氧化磷酸化，以控制三阴性乳腺癌转移。[11]

4）相关背景综述:

■ 靶向调节性非凋亡细胞死亡（包括铁死亡、铜死亡）的治疗潜力。[1]

■ 铜离子载体对癌细胞的选择性靶向：概述。[3]

■ 铜死亡：与癌症的机制和联系。[8]

■ 健康和疾病中的铜稳态和铜平衡。[6]

检索数据库：Medline
检索工具：Healsan™医学大数据
检索时间：November 12, 2023
检索及分析机构：Healsan Consulting LLC（美国恒祥咨询）

一，铜死亡研究论文大数据分析
铜死亡研究论文发表的
时间和国家分布

全球已经在铜死亡领域发表了2,832篇Medline收录的文献；检索最近三年的数据，得到1,000篇，对其进行分析。

时间分布显示，可以看到针对铜死亡的研究论文数量，2021年仅有87篇，2023年至今为566篇。
国家分布可以看到，中国学者发表的研究论文数量为802篇，占80.6%，位居第一；
美国发表的文章数占6.4%，排在第二位；国、波兰、意大利分列第三到五位。

（SCI论文的时间和国家分布）

学术机构排名

中南大学、浙江大学、山东大学、四川大学、复旦大学附属肿瘤医院等所在大学发表的论文最多。
湘雅医院、复旦大学附属肿瘤医院、中国医学科学院肿瘤医院、南通大学附属医院、湘雅三医院等是发表论文最多的医院。

（全球发表论文的机构排名）

研究热点基因和相关疾病

如下图所示，显示FDX1、DLAT、COMMD1、COMMD10、PDHA1、LIPT1等是铜死亡研究中最受关注的基因。

1）FDX1（Ferredoxin 1, 线粒体铁氧还原蛋白）：

是铜死亡发生的核心分子，FDX1可以将Cu2+还原为毒性更强的Cu+，同时FDX1还可以使丙酮酸脱氢酶复合体中的DLAT和DLST及硫辛酰化相关酶LIAS发生脂酰化，从而赋予其酶活性。

2）DLAT（Dihydrolipoamide S-Acetyltransferase，二氢硫辛酰胺 S-乙酰转移酶）：

铜与DLAT结合后，会出现蛋白寡聚体（oligomers）；铜直接结合并诱导脂酰化DLAT的寡聚化，是铜死亡过程中铜离子的直接结合对象。

3）COMMD1和COMMD10：

这些基因编码的蛋白参与铜的运输和排泄。COMMD 蛋白家族在调节铜离子的细胞内水平上发挥重要作用，与铜代谢障碍和铜积累相关疾病有关。

4）PDHA1（Pyruvate Dehydrogenase E1 Subunit Alpha 1，核定位丙酮酸脱氢酶）：

Pdha1是线粒体中催化丙酮酸脱羟产生乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）的CTA循环酶，产生的乙酰辅酶A是乙酰化修饰的反应底物。

5）LIPT1（Lipoic Acid Synthetase 1，脂酰转移酶1）：

LIPT1 负责合成硫辛酸，一种重要的辅酶，对线粒体酶复合体的功能至关重要。

这些基因在铜死亡的调控中扮演重要角色，是当前铁死亡研究的热点。了解这些基因如何在不同疾病中调控铁死亡，对于开发新的治疗策略具有重要意义。

乳腺癌、胃癌、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤、卵巢癌等是铜死亡研究中最关注的疾病。
铜死亡研究也涉及胰腺癌、前列腺癌、(溃疡性)结肠炎、白血病、肝病、子宫颈癌、肠癌、中风、肺癌、心肌病、(类风湿性)关节炎、脂肪肝、骨关节炎等疾病。

（铜死亡研究相关的基因和疾病）

哪些期刊喜欢铜死亡研究？

可以看到发表铜死亡相关研究最多的五个杂志是Front Genet(IF=3.7)、Front Immunol(IF=7.3)、Front Oncol(IF=4.7)、Front Pharmacol(IF=5.6)、Sci Rep(IF=4.6)等。

（发表论文的杂志分布）

我们也附上部分期刊的影响因子、分区、从投稿到接受的天数等，对于投稿有非常重要的参考价值。

最有影响力学者及其关系网。

（学术大咖及其关系网。）

国际铜死亡研究论文中
最有影响力的学者。

其中西班牙巴塞罗那大学的Ginès, Pere；梅奥诊所的Kamath, Patrick S；哥伦比亚大学的Stockwell, Brent R；德国亥姆霍兹联合会的Hadian, Kamyar；武汉大学人民医院的He, Jie；广西壮族自治区人民医院的Li, Wei；伦敦大学学院皇后广场神经病学研究所的Shribman, Samuel；浙江大学医学院的Wang, Fudi和Chen, Liyun等是铜死亡研究领域最为活跃的学者。

二，铁死亡研究领域
的经典论文

除了发表论文的数量和研究者论文影响力之外（数量+质量），单篇论文被引用次数是评价其学术影响力的重要指标。

所以我们通过大数据分析找到高引用论文，即领域内的经典论文。

高影响力的5篇SCI论文依次为：
• Hadian et al. The therapeutic potential of targeting regulated non-apoptotic cell death. 2023; Nat Rev Drug Discov. PubMed ID: 37550363. [1]
• Bian et al. A Novel Cuproptosis-Related Prognostic Gene Signature and Validation of Differential Expression in Clear Cell Renal Cell Carcinoma. 2022; Genes (Basel). PubMed ID: 35627236. [2]
• Oliveri et al. Selective Targeting of Cancer Cells by Copper Ionophores: An Overview. 2022; Front Mol Biosci. PubMed ID: 35309510. [3]
• Zhang et al. Cuproptosis-Related Risk Score Predicts Prognosis and Characterizes the Tumor Microenvironment in Hepatocellular Carcinoma. 2022; Front Immunol. PubMed ID: 35898502. [4]
• Lv et al. Comprehensive Analysis of Cuproptosis-Related Genes in Immune Infiltration and Prognosis in Melanoma. 2022; Front Pharmacol. PubMed ID: 35837286. [5]

近2年最高影响力的5篇论文依次为(删除了与前面重复的5篇)：

• Chen et al. Copper homeostasis and cuproptosis in health and disease. Signal Transduct Target Ther. 2022; 36414625. [6]
• Zhang et al. A novel Cuproptosis-related LncRNA signature to predict prognosis in hepatocellular carcinoma. Sci Rep. 2022; 35790864. [7]
• Xie et al. Cuproptosis: mechanisms and links with cancers. Mol Cancer. 2023; 36882769. [8]
• Qin et al. Cuproptosis correlates with immunosuppressive tumor microenvironment based on pan-cancer multiomics and single-cell sequencing analysis. Mol Cancer. 2023; 36959665. [9]
• Song et al. Cuproptosis scoring system to predict the clinical outcome and immune response in bladder cancer. Front Immunol. 2022; 35990642. [10]

三，如何开启自己的
铁死亡研究

问题是：如何开始呢？

最简单的方法：从模仿，到超越。

在研基金

比如 Weill Cornell Medicine的Mittal, Vivek目前在研的课题，研究方向包括了铜介导的三阴性乳腺癌转移中的代谢重编程机制：