2024.03.29

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导读：这项研究的成果被视为“开创性的”，未来有望被应用于提升老年人免疫力疗法的开发，并引领抗衰老治疗方法的创新。

作者 | 第一财经 钱童心

3月27日，美国斯坦福大学医学院的科研团队在《自然》杂志上发表一项研究显示，通过一次性的抗体治疗，可以持久地改变小鼠造血干细胞（HSC）和免疫细胞的构成，从而增强老年小鼠的免疫能力，有效对抗病原体的侵袭。

这项研究的成果被视为“开创性的”，未来有望被应用于提升老年人免疫力疗法的开发，并引领抗衰老治疗方法的创新。

造血干细胞中的衰老“秘密”

该研究由斯坦福大学医学院干细胞领域生物学家欧文·魏斯曼（Irving Weissman）领导。他是首批鉴定和分离出骨髓干细胞的科学家之一，这为血液疾病的治疗提供了新的可能。

魏斯曼的学生、上海交通大学长聘教轨副教授、血霁生物创始人CEO朱芳芳博士对第一财经记者表示：“我的导师魏斯曼教授的这项新工作可以说是逆向思维。当年他提出随着衰老，造血干细胞会从平衡分化变成髓系倾向。现在倒过来，把髓系倾向干细胞删除，就能对抗衰老。”

她表示，造血干细胞一直是衰老的“前沿哨兵”。魏斯曼实验室近50年时间都在研究造血干细胞的发育和发生。

这项最新研究称，免疫系统衰老的特点是淋巴细胞生成和适应性免疫减少，炎症和骨髓病理增加。研究将造血干细胞分为两类，一类是bal-HSC（淋巴-髓系平衡造血干细胞），另一类是my-HSC（髓系偏向造血干细胞）。在青年时期，bal-HSC占显著主导地位，从而促进启动适应性免疫反应所需的淋巴细胞生成，同时限制my-HSC的产生；而衰老与my-HSC比例增加相关。

髓系细胞的增多可能促发炎症反应，并引起慢性炎症，与老年人高发的骨髓增殖性肿瘤有关。慢性炎症是多种与年龄相关疾病的潜在机制，包括糖尿病、心血管疾病、关节炎等。

尽管这两类造血干细胞的起源和潜在的相互转化仍不清楚，但研究人员认为，如果它们在出生后是独立存在的两种形式，那么通过消除老年小鼠中的my-HSC，逆转衰老表型将成为可能。

基于这一思路，斯坦福大学的科学家便通过流式细胞技术对小鼠my-HSC表面一系列蛋白进行检视与验证，最终确定了一种以靶向CD150、CD62p、NEO1为主的抗体预处理方法。这些组合抗体能够在去除老年小鼠体内my-HSC的同时保留bal-HSC，并具有有限的非特异性效应。实验结果显示，在单次接受抗体预处理一周后，18至24个月大的老年小鼠体内my-HSC的数量显著降低，这一效果持续了大约两个月（8周）。

他们在研究中证明，在老年小鼠中，抗体介导的my-HSC消耗可以恢复更年轻的免疫系统的特征，包括增加常见淋巴细胞祖细胞、幼稚T细胞和B细胞，同时减少与年龄相关的免疫衰退标志物，并改善对病毒感染的初级和次级适应性免疫反应。

适应性免疫反应主要由体内的T细胞和B细胞介导，能够针对外来微生物产生持久的免疫记忆，也是许多疫苗和抗肿瘤免疫疗法的基础。

“一针抗衰”还有多远？

朱芳芳向第一财经记者解释称，早在二十几年前，魏斯曼的实验室通过异体共生为老年和年轻小鼠连接血管后发现老年小鼠寿命可被延长，揭示了血源因子的存在。而通过barcode等谱系追踪技术来跟踪造血干细胞的发育就揭示了年轻造血干细胞和衰老造血干细胞的发育特性。前者能够平衡分化成髓系和淋系的细胞，而后者则是髓系倾向，失去了淋系的分化功能。

“这个理论已经经历了十多年的沉淀，直到这篇Nature文章的发表让我突然茅塞顿开。”她说道，“一方面它再次让我们注意到造血干细胞对衰老的重要意义，另一方面也是衰老清除理论的发展，提出了通过操作造血干细胞来对抗衰老的可能性，我觉得非常有意义。”

针对很多人所期待的“一针抗衰老”的愿景，朱芳芳对第一财经记者表示：“我们还是要理性对待这个研究结果。目前是在小鼠上实现的概念验证，而且更多的在阐述对适应性免疫功能的重塑，这离对于人的应用还有差距。首先需要回答人的造血干细胞是否有类似的抗体应答反应，其次还得回答抗体本身成药性的问题，比如是否有其他副作用。总结来看，这距离真正的衰老应用还需要一些后续工作的沉淀。”

随着人口老龄化的到来，衰老相关疾病的高发正成为全球共同面临的健康挑战。延缓衰老，增强衰老组织活力和功能维持，进而促进老年健康是亟待解决的世界性科学难题。

业内认为，尽管将这项研究应用于人类当中还为时尚早，仍有许多后续的验证、优化工作有待完成，但斯坦福大学团队的这项研究成果无疑为开发抗衰老疗法开辟了新的一条道路。

美国著名医学专家、斯克里普斯学院转化研究所所长Eric Topol在社交媒体上评论这项研究称：“通过干细胞抗体治疗来恢复衰老的免疫系统，具有很大的影响。”

在全球，此前基于日本诺奖得主山中伸弥团队发现的4个基因，已经有研究人员发表研究成果，称通过使用“山中因子”（Yamanaka factors）蛋白治疗的小鼠细胞，拥有更好的应激反应来对抗外来环境的破坏，表现得“更为年轻”，接受治疗的小鼠也在后续实验中展现更高的生存能力。据介绍，这些基因被引入成人细胞时会促使其进行重编程，并转化为具有胚胎时期分化能力的干细胞。

去年，中国研究团队也首次通过基于人间充质前体细胞（hMPC）的全基因组筛选，鉴定出一系列“促更生因子”（rejuvenation factor），其中转录因子SOX5为筛选名单中全新、强效的更生因子，它可通过靶向激活HMGB2的表达来重塑衰老细胞，重启细胞活力。使用这一基因疗法可以延缓小鼠关节衰老，促进关节软骨再生并改善骨关节炎症状。这为人类衰老相关疾病的防治提供了新的研究方向。