Nat Cardiovasc Res | 新发现！TREM2抗体或是人类动脉粥样硬化发生的新“选手”

近日，一篇发表在国际杂志Nature Cardiovascular Research上题为“TREM2 protects from atherosclerosis by limiting necrotic core formation”的研究报告中，来自维也纳医科大学等机构的科学家们通过研究调查了受体TREM2影响机体动脉粥样硬化的分子机制，以及利用激动性TREM2抗体是否能作为一种可能性的治疗性手段。

动脉粥样硬化是一种血管壁慢性疾病，脂质的积累（尤其是胆固醇）能促使动脉最内层的斑块形成，这些沉积物会让血管内部变窄从而阻断血流。在最坏的情况下还会导致血凝发生，而根据受影响的血管系统部分，或许会导致心脏病发作或中风，这大约占到了全球死亡人数的三分之一的比例。

多年来，研究者Alma Zernecke-Madsen博士等人一直在研究人类慢性血管疾病，他们的研究重点之一就是免疫系统，其在动脉粥样硬化的所有阶段都发挥着非常重要的作用，比如，巨噬细胞（也被称为免疫系统的清道夫细胞）就能通过摄入脂质来转变成泡沫细胞，从而在动脉粥样硬化斑块中不断积累。

如今研究人员已经知道，这些泡沫细胞表面携带有TREM2受体（Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2，骨髓细胞上所表达的诱发受体2），而且这一受体能调节不同病理状态下巨噬细胞的功能，比如阿尔兹海默病、肥胖症等。然而，目前研究人员并不是很清楚受体影响机体动脉粥样硬化背后的分子机制。

这项研究中，研究人员在两个不同的实验室中独立调查了TREM2对早期和晚期动脉粥样硬化及巨噬细胞功能的影响，这或许就进一步强调研究结果的可重复性。研究者认为，TREM2对于巨噬细胞摄取脂质并有效清除组织中的死亡细胞（胞葬作用，efferocytosis）非常重要，TREM2还能促进泡沫细胞的存活，通过这些机制，其似乎还控制着动脉粥样硬化病变中泡沫细胞死亡和清除之间的平衡。

研究人员对于LDLR-/-小鼠提出了一种可能性的治疗方法，由于LDLR基因在这些小鼠中被敲除了，其血液中LDL胆固醇的浓度就会增加，从而就会增加小鼠患动脉粥样硬化的风险。

新发现！TREM2抗体或是人类动脉粥样硬化发生的新“选手”。

图片来源：Nature Cardiovascular Research (2024). DOI:10.1038/s44161-024-00429-9

文章中，研究人员利用名为4D9的激动性TREM2抗体来治疗小鼠，其能增强TREM2的活性，而利用这种激动性的抗体来刺激TREM2或能减少动脉粥样硬化斑块中坏死性核心（necrotic cores）的形成。

研究者认为，TREM2的保护性功能非常重要，因为死亡斑块细胞的积累能明显影响堆积物的稳定性，从而就会影响动脉粥样硬化患者的临床并发症。这或许意味着，如果过多的细胞发生死亡而且受损的细胞并未被有效移除，炎症和随后的有害影响就会接踵而至，然而，通过给予4D9，就会有很少的细胞发生死亡且在坏死性核心中积累。

此外，研究人员还收集了动脉粥样硬化中的TREM2和血清的相关数据，血液中的可溶性TREM2（sTREM2）或与患者的颈动脉斑块的进一步生长有关。

结合对临床前动物模型的研究结果，研究者指出，TREM2或许在诊断上和在治疗上都是有用的，当然这还需要未来几年进一步深入研究。目前研究人员正在通过联合研究调查TREM2在诸如心肌梗死和心力衰竭等其它人类心血管疾病中的重要功能和角色。

参考文献：

Piollet, M., Porsch, F., Rizzo, G. et al. TREM2 protects from atherosclerosis by limiting necrotic core formation. Nat Cardiovasc Res (2024). doi：10.1038/s44161-024-00429-9