陈桢玥教授：动脉粥样硬化的残余风险与靶点控制 | CCIF 2024

2024-04-04 12:04

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是ASCVD的主要致病性危险因素，也是当前指南推荐的血脂干预首要靶点。目前普遍认为防治ASCVD，LDL-C要低一些、好一些。但研究显示，单纯靶向LDL-C并不能完全防治ASCVD，即使LDL-C水平降低到极低水平，仍然存在显著的残余心血管风险。由此，LDL-C以外的动脉粥样硬化（AS）残余风险备受关注。3月29日，在第二十七届全国介入心脏病学论坛暨第十二届中国胸痛中心大会（CCIF＆CCPCC2024）上，上海交通大学医学院附属瑞金医院陈桢玥教授带来了题为“动脉粥样硬化的残余风险与靶点控制”的报告，详细介绍了当前AS残余风险及靶点控制的进展及相关证据。

动脉粥样硬化残余风险

近年来，LDL-C以外的AS残余风险受到广泛关注，其中脂质相关残余风险包括脂蛋白(a)[Lp(a)]、富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）及其残粒、载脂蛋白B（ApoB），非脂质相关残余风险包括炎症、血栓以及同型半胱氨酸（HCY）、尿酸（UA）等。

Lp(a)

➤Lp(a)组成结构

Lp(a)由低密度脂蛋白（LDL）样颗粒和载脂蛋白a [Apo(a)]组成，两者以二硫键共价结合。Lp(a) 结构包括：LDL样颗粒约含有30%~46%的胆固醇及载脂蛋白B-100（ApoB-100）和氧化磷脂（OxPL）。

图1 Lp(a)组成结构示意图

➤Lp(a)三大致病机制

与Lp(a)相关的心血管风险增加主要是通过促动脉粥样硬化（LDL样颗粒）、促血栓形成[Apo(a)]和促炎（OxPL）过程介导。

陈教授表示，Lp(a)具有与LDL相同的致AS作用。同时，Lp(a)的OxPL载量是LDL的数十倍，其致炎作用更强。另外，Lp(a)还具有促血栓形成作用。因此，以等量的Lp(a)和LDL来看，Lp(a)的致病性较LDL更强。

➤降Lp(a)药物

目前尚无特异靶向降低Lp(a)的药物临床可及。相关研究数据显示：

√他汀类药物会使Lp(a)水平升高10%-20%；

√烟酸、PCSK9抑制剂、胆固醇酯转运蛋白抑制剂（CETPi）、米泊美生（mipomersen，一种ApoB合成抑制剂）可使Lp(a)水平降低20%-30%，但尚无降低Lp(a)有心血管结局试验（CVOT）获益的证据；

√血浆置换法可使Lp(a)水平降低30%-35%，但该方法有创。陈教授表示，一般不会单纯因降低Lp(a)推荐使用血浆置换法，除非患者为家族性且仅有Lp(a)水平升高导致AS病变进展到非常严重的阶段。

√反义寡核苷酸（ASO）可使Lp(a)水平降低70%-99%。此类药物是目前比较有希望的降Lp(a)药物。

（1）ASO药物

①Pelacarsen

Pelacarsen作用于肝细胞，靶向干预Apo(a) mRNA。ASO-RNA异源双链招募核糖核酸酶H1（Rnase-1）切割Apo(a) mRNA，从而抑制Apo(a)蛋白的合成，并降低血循环Lp(a)的水平。

目前，针对Pelacarsen的1期、2期研究已完成，并取得良好的研究结果。前期研究发现，治疗6个月后，Pelacarsen 20mg每周注射一次可使Lp(a)水平降低80%。安全性方面，未观察到与药物相关的严重不良反应。

Pelacarsen的3期心血管结局试验（CVOT）Horizon研究正在进行中，研究结果预计将在2025年发布。陈教授表示，该3期研究具有重要意义，如果研究结果为阳性，Lp(a)将可能会成为下一个脂质相关的防治ASCVD的干预靶点。

（2）siRNA药物

①Olpasiran（AMG890）

√一项纳入2018年7月至2019年1月40名Lp(a)为70-199nmol/L和24名Lp(a)≥200nmol/L患者的研究显示，Olpasiran可显著降低Lp(a)水平，≥9mg剂量，可使Lp(a)水平平均降低＞90%；同时Olpasiran疗效持续时间长，≥9 mg剂量组疗效可持续3-6个月。

②SLN360

√APOLLO研究显示，接受300 mg和600 mg SLN360的受试者Lp(a)水平分别降低96%和98%，在5个月时与基线相比降低70%和81%，而接受安慰剂的患者LP(a)水平无变化。

陈教授表示，目前暂无特异靶向Lp(a)的药物上市，降低Lp(a)治疗尚无CVOT证据，期待2025年Horizon研究能带来令人欣喜的结果。

➤指南中关于Lp(a)的相关推荐

➤亟待解决的问题

目前，Lp(a)作为靶目标控制AS还有很多亟待解决的问题，包括Lp(a)检测方法的可及性和标准化、Lp(a)的切点、Lp(a)与其他危险因素间的相互关系、Lp(a)的有效干预手段、干预Lp(a)有心血管获益的硬终点研究以及效价比。

综上，Lp(a)是最有可能、最快成为防治ASCVD的下一个脂质相关的干预靶标。

富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）及其残粒

TG与ASCVD风险之间的正相关关系已被哥本哈根研究、孟德尔随机分析和柳叶刀荟萃分析等多项临床研究所证实。

TG本身并不致AS，主要作用是供给和储存能量。另外，TG不溶于水，必须与特殊的蛋白质结合形成脂蛋白才能溶于血液，被运输至组织进行代谢。

TG主要存在于TRL（乳糜微粒[CM]和极低密度脂蛋白[VLDL]）中。CM和VLDL可通过脂质交换代谢形成残粒。TRL残粒中的胆固醇成分被统称为残粒胆固醇。多项研究显示，残粒胆固醇与TG呈线性相关，相关指数达0.96。

√最新哥本哈根人群研究（n=25480）显示，残粒胆固醇对心梗的贡献率约为50%。亚组分析显示，不论LDL-C水平如何，残粒胆固醇水平≥30mg/dL者的主要心血管不良事件（MACE）风险均显著增高。

➤培马贝特

培马贝特（Pemafibrate）是一种新型选择性PPAR-α调节剂，可通过特异辅因子调节特异性靶基因，规避贝特类药物的非选择性。

√该药物3期CVOT终点研究PROMINENT研究共纳入10497例（66.9%患有心血管病）空腹TG≥200mg/dL且≤500mg/dL、HDL-C≤40mg/dL的糖尿病患者，进行他汀治疗背景下的培马贝特或安慰剂治疗。虽然数据显示，患者经过培马贝特治疗后TG、VLDL-C、残余胆固醇及ApoCIII水平均明显降低，但LDL-C、ApoB水平升高，非HDL-C水平几乎没有降低，心血管终点事件发生率并无下降，因此研究被提前终止。

➤鱼油

√REDUCE-IT研究是血脂领域具有里程碑意义的研究，纳入了8179例（70%确诊心血管病，30%糖尿病和其他危险因素）经过他汀治疗LDL-C控制较好但TG水平在135-500 mg/dL的患者。患者分别接受Icosapent Ethyl（IPE，一种二十碳五烯酸[EPA]）和安慰剂治疗。研究显示，在规范治疗背景下加用IPE使5P MACE进一步降低25%。而比较omega-3 CA（EPA和DHA）和玉米油的STRENGTH研究未能达到研究终点，研究提前终止。

√REDUCE-IT研究EPA相关亚组分析中，IPE组EPA的三分位数（平均每次就诊）与心血管事件发生率的降低具有强烈的负相关关系。汇总分析时，这种强烈的负相关关系仍然成立，EPA水平高的人群，事件发生率较低。在终点获益中26%-28%来自TG，而绝大部分来自于EPA的多靶点效应（降TG、抗炎、稳定斑块、抗血小板聚集、改善内皮功能、抗心律失常）。因此，该研究认为，IPE的初始心血管获益程度和时间与EPA水平密切相关，说明EPA水平可能是IPE心血管获益的关键机制。

➤指南中关于TG的相关推荐

ApoB

正常情况下，每个LDL、IDL、VLDL和Lp(a)颗粒中均含1分子ApoB。因LDL颗粒占绝大多数，大约90%的ApoB分布在LDL中，故血清ApoB主要反映LDL水平，与血清LDL-C水平呈明显正相关，二者临床意义相似。

当然，二者并不完全一致。由于每一个LDL颗粒含有1分子的ApoB，同等LDL-C水平下ApoB水平越高，小而密的LDL颗粒越多，致AS作用越强。

➤ApoB与ASCVD的关系

√12项独立流行病学研究的荟萃分析显示，在致死性或非致死性缺血性心血管事件的相对风险比较中，LDL-C相关性最低（RR-1.25），non-HDL-C居中（RR=1.34），ApoB最高（RR=1.43）。

√纳入7项RCT试验的荟萃分析表明，与LDL-C和non-HDL-C相比，他汀类药物治疗带来的临床获益更多地与ApoB的降低相关。

√Framingham Heart研究显示，当ApoB与LDL-C和non-HDL-C水平不一致的情况下，结合ApoB的评估可优化冠心病事件的风险预测。

➤指南中关于ApoB的相关推荐

➤降低ApoB的方法

（1）临床应用的主要降LDL-C的药物包括他汀、依折麦布、PCSK9抑制剂，可降低LDL及其它所有含ApoB的脂蛋白；

（2）Omega-3脂肪酸（2-4g/d）可降低TG、VLDL浓度，减少ApoB的分泌。

（3）MTP抑制剂——Lomitapide

微粒体TG转运蛋白（MTP）可将TG和磷脂从内质网转运至ApoB，是VLDL合成代谢的必要步骤。MTP抑制剂可减少肝脏和肠道中VLDL和CM的形成，降低LDL-C、apoB。

Lomitapide是一种口服制剂，被批准用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH），但存在可能引起转氨酶升高的副作用。

（4）ApoB-100抑制剂——Mipomersen

米泊美生（Mipomersen）是第二代ASO药物，研究显示，其可降低ApoB＞50%，降低LDL-C水平约35%，同时可减少ApoC3，进一步降低TG水平。但该药物不良反应较多，因此，目前仅获批FH的适应证。要广泛应用，前景堪虑。

➤ApoB与ASCVD残余风险

ApoB是所有致AS脂蛋白的重要组成部分，代表致AS脂蛋白的颗粒水平。ASCVD风险与致AS脂蛋白颗粒的浓度关系比所携带的胆固醇质量更密切。相较LDL-C和non-HDL-C，ApoB更能准确地预测ASCVD风险。

在当前的指南推荐中，ApoB用于高TG血症、糖尿病、肥胖、代谢综合征及LDL-C非常低的患者的风险评估和治疗靶标。从效能、临床获益、经济成本多方面考虑，他汀仍是ApoB水平升高首选的治疗药物。

炎症

炎症在动脉粥样硬化的发生发展中起着重要作用，在疾病稳定期会推动AS进展，引起AS斑块不稳定，诱发ACS；同时对心肌梗死过程中组织坏死作出反应，进一步损伤心肌并参与梗死后心室重构等。

➤CRP与IL-6

在早前的炎症通路相关研究中，遗传学研究认为，C-反应蛋白（CRP）并非“Maker（致使物），而是“Marker（标记物）”；相关干预研究中，CRP＞2.0mg/L且无血脂异常的人群中使用瑞舒伐他汀，降低LDL-C和CRP的同时，显著降低MACE事件。另外，遗传学研究发现IL-6基因多态性与冠心病进展相关。

➤新型炎症因子Lp-PLA2

研究显示，高脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA 2）活性与心血管事件风险增加有关，但无论基线水平或Lp-PLA 2活性变化的幅度如何，Lp-PLA 2活性约65%的药理学降低并不显著降低稳定性冠状动脉疾病患者的心血管事件。

√另外，研究发现，Lp-PLA2抑制剂Darapladib在ACS早期或在CCS中使用均未见心血管终点获益。陈教授表示，究竟是研究设计问题还是Lp-PLA2本身问题，导致未见心血管结局获益，目前暂无明确说法。因此，Lp-PLA2离残余风险的干预靶点还有距离。

➤卡那单抗（Canakinumab）

√2017年CANTOS研究证实，靶向IL-1β，下调炎症通路IL-1B/IL-6/hs-CRP，有心血管获益。

但2018年10月18日，美国FDA拒绝批准罕见炎症性疾病药物 Canakinumab用于心血管病患者作为针对性治疗方案的新适应证申请。

Canakinumab有抗炎作用，但抗炎的同时增加了感染相关的死亡风险。FDA表示该药物可导致血液中与炎症和心脏病相关的蛋白质水平迅速下降，未来可能会出现安全性问题，因此，并没有获批在心血管领域使用。

➤甲氨蝶呤

√2018年CIRT研究（n=4786）显示，甲氨蝶呤未能降低冠心病合并糖尿病或代谢综合征患者的主要终点事件。

众学者认为甲氨蝶呤主要通过影响DNA的合成从而非特异性地抑制炎症细胞的增殖，在CIRT研究中并未表现出对NLRP3-IL-1B-IL-6炎症通路的抑制效应，因此并未显示临床终点获益。

➤秋水仙碱

√2019年COLCOT研究发现，秋水仙碱降低近期心梗后患者复合终点事件。平均随访22.6个月显示，与安慰剂组相比，秋水仙碱组患者的主要复合终点风险显著降低23%。2020年LoDoCo2研究发现，在CCS人群中使用低剂量秋水仙碱同样可以降低终点事件31%。

2023年美国FDA批准抗炎药物Lodoco（0.5 mg秋水仙碱，片剂）用于降低心梗、卒中、冠脉血运重建，以及患有ASCVD或具有多种CVD危险因素成人患者的CVD死亡风险。秋水仙碱成为首个获得FDA批准用于CVD的抗炎药物。

对此，有认为这是“心脏病领域非常重要的一天”，也有人认为是“鸡肋”。炎症是一把“双刃剑”。对于机体，炎症是一个保护机制，如果抑制炎症，可能会导致相关感染及死亡风险增加。虽然秋水仙碱低水平抑制炎症，但长时间后，也可能会出现卡那单抗类似的问题。另外，秋水仙碱不良反应较多，包括血液系统、神经肌肉系统、消化系统等。因此，对于秋水仙碱在心血管领域中的适用人群可能并不宽泛，使用限制可能较大。

其他非脂质相关残余风险

血栓是一把“双刃剑”，血栓风险进一步降低的同时会导致出血风险增加。

针对HCY的相关研究也在进行中。如果AS已经出现，再降低HCY可能没有作用。因此，在一级预防甚至零级预防时干预HCY才可能有效。

目前尿酸也存在很大争议，从480μmol/L还是520μmol/L开始干预尚未有定论，也没有明确有心血管获益的药物临床可及。

综上所述，在AS残余风险方面还有很长的路要走，需要我们继续砥砺前行。

专家简介

陈桢玥教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科，主任医师，博士学位，美国Mayo Clinic博士后，研究生导师、博士后导师
国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会常务委员
国家标准化心血管与代谢疾病中心秘书长
中华心血管病学会代谢性心血管疾病学组委员
中国医师协会心血管病学会动脉粥样硬化学组委员
中国卒中学会心血管病分会委员
中国中西医结合学会心血管疾病专委会常务委员
上海心血管病学会血脂&动脉粥样硬化学组副组长
上海市药物治疗专业委员会委员
上海市老年药学专委会委员
东方心脏病学会议血脂&动脉粥样硬化论坛坛主
长城心脏病学大会糖尿病论坛主席
亚洲脂质学会指导委员会委员
长期从事冠心病、动脉粥样硬化及脂质代谢的临床和科研工作。曾在美国Mayo Clinic学习3年。先后入选上海市浦江人才、上海市优秀青年医学人才等多项人才计划，主持国家自然科学基金、省部级课题10余项，在Circulation Research、Cardiovascular Research等杂志上发表论文60余篇。曾荣获美国心脏病学院青年研究者奖。

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来源: qq

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