石蓓教授：畅谈2023血脂领域新热点——联合应用、更强降脂、更高获益 | CCIF2024

PART.01

血脂管理现状概述

➤根据2023 ACC真实世界数据，美国低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）管理现状不佳，仅有27.8%的高危患者层达到指南推荐目标值。

√来自Family Heart数据库数据超过3800万心脏疾病高风险美国人的真实世界研究发现，72%的高风险患者从未达到指南推荐的LDL-C目标值；曾达到目标值的患者，通常仅能保持159天（平均）；80%的临床医生从不处方降脂药物；近2%的患者曾经接受联合降脂药物治疗。

➤在2023 ACC临床试验环节，血脂管理是重点和热点，共涉及38项临床试验，其中8项血脂相关。

√在8项血脂相关研究中，7项涉及降脂药物，包括4项他汀相关研究，和3项非他汀类降胆固醇药物研究（2项PCSK9i相关研究、1项PCSK9i对冠脉斑块影响研究）。

PART.02

降脂生物时代来临：
单抗发展成熟，siRNA初露头角

➤截至2022年，总计153种治疗性单克隆抗体获批上市，治疗领域包括肿瘤、慢病等。例如在慢病领域，阿利西尤单抗（2015年欧美上市）目前已临床应用成熟，疗效和安全性经充分验证，依洛尤单抗（2015年欧美上市）相关研究也获得喜人结果。更多针对慢病的单抗药物正在研发中。

➤截至2022年，总计5种治疗性siRNA药物获批上市，除英克司兰外，其余四种均用于罕见病。英克司兰于2020年在欧洲上市，2022年在美国上市，2023年在中国上市，其突出优势为长效，可3-6个月给药一次。更多针对慢病的siRNA药物（如高血压、慢性呼吸系统疾病等）正在开发中。

PART.03

生物时代血脂管理宗旨

（1）生物降脂时代的临床研究设计，联合方案占主导

➤现在上市的生物药物临床研究设计以联合方案占主导，例如阿利西尤单抗、依洛尤单抗以及siRNA药物英克司兰既往相关研究，大多在他汀/依折麦布治疗基础上应用。2023 ACC新荟萃分析显示，在他汀基础上加用PCSK9i/依折麦布有助于稳定斑块。

（2）生物降脂药联合他汀启动时机明确——尽早院内获益更优

➤200多项前瞻性队列研究、孟德尔随机化研究、随机试验（超过200万参与者、随访超过2000万人年、超过15万例心血管事件）数据显示，LDL-C累积暴露增加总斑块负荷及心血管事件风险，早期积极干预有利于降低斑块及事件风险。

➤2024年最新Meta分析显示，尽早院内PCSK9i联合他汀显著降低主要心血管不良事件（MACE）发生风险。

（3）PCSK9i联合他汀治疗更早使用时间探索：PCI术前或PCI术后24小时

➤EPIC-STEMI研究（直接PCI术前给药）及PACMAN-AMI研究（PCI术后24小时给药）结果提示，PCSK9i联合他汀治疗早用早获益。另外，相关研究显示，术前联合依洛尤单抗治疗，可增加STEMI患者PCI术后的冠脉血流量和心肌灌注。

➤中国真实世界研究（n=1564）显示，与对照组相比，依洛尤单抗组主要终点风险显著降低35%；关键次要终点风险亦显著降低35%。该研究提示院内尽早（＜72小时）联合依洛尤单抗与远期事件复发风险显著降低相关。

➤另外，一项纳入来自天津胸科医院的研究（纳入了531例接受溶栓治疗的STEMI患者）显示，溶栓前给予依洛尤单抗治疗，可提高STEMI患者溶栓成功率。

（4）生物降脂药联合他汀治疗持续时间明确——长期坚持获益更优

➤一项系统综述及荟萃分析（纳入21项针对他汀、依折麦布和PCSK9i的临床研究）显示，降脂治疗时间越长，长期达标率高，心血管事件获益越大。

➤另外，2022年ODYSSEY OUTCOMES长期随访的全因死亡获益分析显示，PCSK9i联合他汀长期治疗可带来显著的心血管获益。

（5）降脂药物联合是血脂管理大趋势，PCSK9i在高危人群中的价值获肯定

➤《中国血脂管理指南（2023年）》提到，降脂药物联合应用是血脂异常干预策略的基本趋势，其主要目的是提高血脂达标率，进一步降低ASCVD风险，减少降脂药物的不良反应发生率。

➤相关研究显示，尽早使用PCSK9单抗可更早和更显著地降低ASCVD风险，且长时间使用（≥7年）具有良好的安全性。联合用药的优势人群包括，超高危患者基线LDL-C较高以及预计他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂不能使LDL-C达标的患者。因此，指南建议，中等强度他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂LDL-C仍不能达标者联合PCSK9i（I，A）。

（6）生物降脂药联合他汀易依从，且可及处方比例将增加

➤目前，生物降脂药使用便利且进入医保，临床易依从且更可及。相关数据显示，中国院内他汀联合PCSK9i的双联降脂治疗比例在提升。

（1）ASCVD降脂“量”控制趋势走“低”——越低越好

➤作为极高危人群，近年来ASCVD患者的LDL-C控制目标值不断下调。在各国指南中，ASCVD均属于极高危/超高危人群，其LDL-C目标值最低。

√2018 ACC/AHA胆固醇管理指南推荐，极高危人群的LDL-C目标值＜70 mg/dL（1.8 mmol/L）；

√2019 CCEP调脂治疗降低心血管事件专家建议推荐，极高危人群的LDL-C目标值＜70 mg/dL（1.8 mmol/L），超高危人群＜55 mg/dL（1.4 mmol/L）；

√2019 ESC/EAS血脂异常管理指南推荐，极高危人群目标值＜55 mg/dL（1.4 mmol/L），ASCVD+最大耐受剂量他汀+2年内再发事件患者的目标值＜40 mg/dL（1.0 mmol/L）。

（2）降脂强度探底：Back to nature给出线索，PCSK9i给出实现可能

➤在国外临床研究中，新生儿LDL-C水平约30 mg/dL。这提示，更低LDL-C水平符合“Back to nature”的治疗初心。而后PCSK9i的出现，更让更低的LDL-C水平得以实现。

那么，LDL-C降至更低水平是否有净获益？

➤一项PCSK9i的心血管结局研究及其延长研究的再分析显示，LDL-C在很低水平下，与硬终点获益有良好相关性。LDL-C水平越低，复合心血管终点事件率越低，而且这一相关性在LDL-C很低时（30 mg/dL附近，甚至更低）依然存在。

➤ODYSSEY OUTCOMES研究对不同LDL-C水平的结局细化分层分析显示，25-50mg/dL范围内，LDL-C越低，MACE获益越多。

➤PACMAN-AMI研究采用三种影像工具综合评估较低LDL-C水平下的斑块体积/负荷/易损度，结果显示，在LDL-C低至＜50 mg/dL时，随LDL-C地继续降低，斑块以更大幅度改善。

➤2023年的一项回顾性分析为极低LDL-C（＜15 mg/dL）长期获益潜力提供参考。该研究是ODYSSEY OUTCOME研究的二次分析，730例因LDL-C＜15 mg/dL而被盲法替换为安慰剂（以避免过低的LDL-C水平）的阿利西尤单抗治疗组患者，短期内降LDL-C至＜15 mg/dL极低水平，MACE风险较对照组低28.4%，且获益幅度大于治疗组整体（15%）。

（3）更强降脂应有时限：4天早期管理重要时段，LDL/PCSK9等应尽快开始降低

➤GRACE研究（ACS全球注册研究）纳入了46829例ACS患者，显示ACS前4天死亡和再梗高发，提示ACS前4天是早期管理重要时段。另外，相关研究显示，PCSK9i单次给药后3天LDL-C下降。

（1）生物时代血脂管理获益评估标准更高，获益更进一步

➤生物时代血脂管理获益评估需更全面。相关研究不仅要关注降脂幅度、平稳度以及持续性，还要关注中间终点（斑块、炎症等）以及硬终点（MACE、死亡等）。另外，也对获益评估标准提出更高要求，综合应用影像手段，随机对照试验（RCT）+真实世界证据（RWE）+Meta分析多重验证。

（2）生物时代血脂控制标准更高，涵盖更多维度

血脂控制炎症应涵盖3个方面：

①强度：降脂幅度和达标率

√2019年ESC/EAS血脂异常管理指南提到，大量研究已证实，LDL-C升高是ASCVD病因；LDL-C降至越低越好，没有下限，至少降到1 mmol/L左右不至于触及获益下限。

√1998年4S研究显示，LDL-C每降低1%，主要心血管事件风险降低1.7%.

√2010年CTT荟萃分析显示，LDL-C每多降1 mmol/L，主要血管事件风险降低22%、全因死亡风险降低10%。

②稳度：降脂波动/变异性

√随着认知提升和技术进步，血脂不同时间的变化引起关注。

√脂质水平变异性被定义为不同访视期间血脂指标（如TC、LDL-C、HDL-C等）的个体内差异。

√4个常用变异性指标，包括变异系数（CV）、标准差（SD）、不依赖于均值的变异性（VIM）和平均真实变异性（ARV）。

③持续度：长期血脂控制

√《中国血脂管理指南（2023年）》提到，LDL-C 降幅越大、持续时间越长，ASCVD风险下降越多。治疗性生活方式改变和降脂药物治疗必须长期坚持，才能有更佳的临床获益。

（3）生物降脂药血脂控制实现多维度状益

➤PCSK9i血脂控制验证相关研究提示，更高的达标率、更平稳降脂、更佳长期控制能够带来更多的心血管获益。

（4）生物时代斑块影像评估检测要求更高：从单一评估走向多模态

➤早期研究主要采用单一影像学方式进行评估监测。

➤2022年发表的PACMAN-AMI研究则首次采用了血管内超声（IVUS）、近红外光谱（NIRS）和光学相干断层扫描（OCT）三种影像技术综合评估，提供斑块体积、成分和形态的全方位影像，揭幕生物降脂获益多模态成像技术验证时代。另外，PACMAN-AMI最新亚组分析提示，PCSK9多模态成像技术验证获益为临床决策提供支持依据。

➤2023年多模态成像研究YELLOW III结果显示，与基线相比，稳定性CAD患者他汀基础上加用依洛尤单抗治疗26周，可显著稳定斑块，超过80%的患者实现斑块逆转。提示依洛尤单抗能够为稳定性冠心病患者带来斑块形态学改善。

➤另外，一项旨在评估单用PCSK9i治疗对斑块内多种炎症相关标记物影响的研究显示，与其他降脂药（oLLD）治疗相比，进行PCSK9i治疗的患者，斑块内炎症负荷较轻（P＜0.01）；当分析限定在LDL-C＜2.56 mmol/L（100 mg/dL）患者中时，该效应仍显著存在，提示PCSK9i可能具有抗炎作用。

（5）真实世界数据为生物降脂药实践应用提供重要参考

➤生物时代血脂管理获益评估证据不仅是临床研究，更有真实世界数据。许多无法仅靠RCT获得解答的临床问题，而生物降脂药真实世界研究对相关问题给出参考答案，例如生物降脂药的临床应用情况（疗效、依从性等）、个体差异性、对血糖的影响、不良反应监测。

因此，需真实世界研究探明生物降脂药实际应用情况，为未来治疗决策调整指明方向。