破译大脑密码！Nat Neurosci｜绘制出首张全面RNA异构体图谱，揭示神经多样性与疾病奥秘

RNA异构体会影响细胞的身份和功能，然而目前研究人员仍缺乏一个全面的大脑异构体图谱。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Neuroscience上题为“Single-cell long-read sequencing-based mapping reveals specialized splicing patterns in developing and adult mouse and human brain”的研究报告中，来自Weill Cornell医学院等机构的科学家们成功绘制出迄今为止最为详尽的小鼠与人类大脑mRNA异构体图谱，这不仅是洞悉大脑发育、神经元特化以及诸多高级功能的新里程碑，也是探索神经系统疾病深层机制的宝贵资源。

RNA转录本，如同DNA蓝图的副本，携带着合成蛋白质的指令，同时揭示着特定细胞中哪些基因正在活跃运作。当一个基因被转录为初始RNA分子时，它会经历一系列精巧的加工过程，通过不同的剪接方式衍生出多样化的异构体，使得单一基因能够编码多种蛋白质。这种生物层面的复杂性，被视为解开众多神经系统疾病谜团的关键，特别是那些与大脑密切相关的病症。然而，由于技术局限，对RNA异构体的精确解析始终是科研人员面临的严峻挑战。

这项研究中，研究人员利用尖端的测序技术记录了小鼠和人类大脑中不同区域、不同细胞类型，以及小鼠不同生长阶段中存在的mRNA异构体，他们惊奇地发现，即便在同一类型的细胞中，某些基因的异构体表达也会因细胞所在位置及大脑发育阶段的差异而发生显著变化。

研究者Hagen Tilgner感慨道：“这是我们对大脑内部运作解析的一大飞跃，它使我们能够以前所未有的精度去审视其中的复杂过程。” RNA异构体的变异如同生物学的微缩脚注，因其细微难辨，传统RNA测序手段往往难以准确捕捉其间的差异。为攻克这一难题，研究团队毅然选择了更为精密但成本高昂、耗时颇多的“长读”测序技术，并投入大量精力进行数据处理以确保结果的精准度。

绘制出能捕捉大脑内部工作机制的新型mRNA变异图谱

图片来源：Nature Neuroscience (2024). DOI:10.1038/s41593-024-01616-4

研究团队采用了一种创新方法，能够追踪每个细胞及其产生的长读RNA序列，从而在海量的单个小鼠和人类脑细胞中精准识别出各异构体。研究人员所得到的最终图谱建立在2018年和2021年所进行的小型研究得到的数据集基础之上，这或许能作为神经科学家的基本参考来帮其研究正常和异常的大脑功能和发育情况。

初步数据分析已揭示出诸多令人振奋的现象：许多参与神经元间信号传递的关键基因，尽管属于同一细胞类型，却在不同的大脑区域表达不同的mRNA异构体，这一现象在青春期尤为显著，异构体呈现出意料之外的动态变化规律。研究合作者Joglekar博士指出：“我们观测到部分异构体在整个发育过程中历经开启、关闭，直至成年后才趋于稳定状态。”

研究人员还观察到，在此前的遗传学研究中，很多具有高度变异异构体的基因与人类主要的脑部疾病有关，包括阿尔兹海默病、帕金森疾病、精神分裂症、双相情感障碍、焦虑症和抑郁症等。

尽管在小鼠和人类脑细胞中大部分的研究发现是相似的，但研究人员计划在未来研究中将重点放在人类细胞上，比如，比较正常衰老和衰老相关大脑疾病中的异构体差异。

总而言之，这项研究通过绘制发育阶段、解剖区域与物种间全长度异构体调控的单细胞精细图谱，深度揭示了异构体变异在多维度上的广泛存在与深远影响。这张前所未有的“大脑密码图”，不仅照亮了神经多样性与功能调控的微观世界，也为揭示和干预神经系统疾病的复杂病理提供了崭新的视角和潜在靶点。

参考文献：

Joglekar, A., Hu, W., Zhang, B. et al. Single-cell long-read sequencing-based mapping reveals specialized splicing patterns in developing and adult mouse and human brain. Nat Neurosci (2024). doi：10.1038/s41593-024-01616-4