老龄大脑的救星？Cell Metabol | 揭秘谷氨酸tRNA片段在机体大脑衰老和阿尔兹海默病发生中所扮演的关键角色

线粒体嵴（mitochondrial cristae）是线粒体内膜的内褶，随着年龄增长，其结构会经历异常改变，而这些变化与大脑老化紧密相连。然而，其促进大脑衰老背后的分子机制和贡献在很大程度上还未知。

近日，一篇发表在国际杂志Cell Metabolism上题为“Aging-induced tRNAGlu-derived fragment impairs glutamate biosynthesis by targeting mitochondrial translation-dependent cristae organization”的研究报告中，来自中国科学技术大学等机构的科学家们揭示了谷氨酸tRNA片段在大脑衰老和阿尔兹海默病发病过程中所扮演的关键角色。

文章中，研究者在谷氨酰胺能神经元的线粒体中发现了延伸至核编码tRNAGlu的Glu-5'tsRNA-CTC（一种转移性RNA所衍生的小RNA，即tsRNA）。并且研究首次发现，在老年阶段的谷氨酰胺能神经元中Glu-5'tsRNA-CTC会异常累积，这种积累会损伤线粒体蛋白的翻译和线粒体嵴结构，最终加速大脑衰老和阿尔兹海默病的病理学过程。

大脑衰老是导致机体认知功能下降的一种不可避免的自然过程，作为一种神经退行性疾病，阿尔兹海默病是老年人群发生痴呆症最常见的原因，而认知功能损伤是阿尔兹海默病发病的一个显著特征，目前已有研究表明，线粒体功能异常或与机体大脑衰老和阿尔兹海默病发生之间存在密切关联。

揭示谷氨酸tRNA片段在机体大脑衰老和阿尔兹海默病发生中所扮演的关键角色

图片来源：Cell Metabolism (2024). DOI:10.1016/j.cmet.2024.02.011

线粒体的Glu-5'tsRNA-CTC或能破坏mt-tRNA^Leu（线粒体-tRNA亮氨酸）与亮氨酰-tRNA合成酶2（LARS2）的结合，从而损伤mt-tRNA^Leu的氨基酰化和线粒体所编码的蛋白翻译。线粒体翻译的缺陷会破坏线粒体嵴的结构，从而导致依赖谷氨酰胺酶（GLS，glutaminase）的谷氨酰胺的形成受损，并能降低突触谷氨酸的水平。此外，减少Glu-5'tsRNA-CTC也能保护衰老的大脑免于线粒体嵴、谷氨酰胺代谢、突触结构和记忆等衰老相关缺陷的影响。

研究者Liu及其同事揭示了谷氨酸tRNA片段在大脑衰老和阿尔兹海默病发生中所扮演的关键角色，从而就为减缓机体认知功能下降提供了新的见解；研究人员设计了能靶向作用这些tRNA片段的反义寡核苷酸，并将其注射到衰老小鼠的大脑中，这种干预措施有效减轻了衰老小鼠的学习和记忆缺陷。

综上，除了阐明正常线粒体嵴超微结构在维持谷氨酸水平中的生理性角色外，本文研究还确定了转移RNAs在大脑衰老和年龄相关的记忆缺陷中的重要病理性角色，为延缓甚至逆转认知衰退提供了全新的理论依据和潜在治疗靶点。

参考文献：

Dingfeng Li，Xinyi Gao，Xiaolin Ma, et al. Aging-induced tRNAGlu-derived fragment impairs glutamate biosynthesis by targeting mitochondrial translation-dependent cristae organization, Cell Metabolism (2024). DOI: 10.1016/j.cmet.2024.02.011