前几天，一篇新研究发布在《自然医学》（Nature Medicine）杂志上，科学家们证实了一个针对阿尔兹海默症（AD）的结论——当载脂蛋白E的基因出了bug，你就有很大风险会得阿尔兹海默症，有五分之一的阿尔兹海默症患者，是由遗传因素引起的。
这项新研究主要针对ApoE4。以前的研究就发现，ApoE4是与阿尔兹海默症高度关联的危险基因，但一直未能证实他们的因果关系。ApoE是指载脂蛋白E，它将胆固醇输送到全身和大脑，被认为在沉积或清除粘性β淀粉样斑块方面，发挥着作用，而粘性β淀粉样斑块，是阿尔兹海默症的标志之一。一个人可以携带三种类型的ApoE基因。一种名为ApoE2的蛋白，被认为可以预防阿尔兹海默症的发展，ApoE3被认为具有中性的疾病风险，而ApoE4几乎是一颗“定时炸弹”。如果你带有一个ApoE4的基因（从父母中的一位继承而来），这将会使你的阿尔兹海默症发病率增加30%。如果你同时有两个ApoE4基因（从父母双亲身上同时继承到两个这样的基因），这会令发病率升高到50%以上（不同研究的论文中得出其发病率为50%~90%）。而在没有ApoE4基因的人群里发病率较低，只有9%。阿尔兹海默症一直是人类有待攻克的重要疾病，至今还没有弄明白它的发病机制到底是什么，直到去年才有药物上市，但疗效也相对有限。分子生物学和神经科学在20世纪之后取得了一波又一波的突破性进展，生物学家已基本厘清了高度复杂的癌症发病机制，并找到了许多阻止癌症恶化的方法。而在神经与脑科学方面，根据与思维和情感相关的脑化学/脑电反应过程及其特点，已经发明了虽不完美但有效的药物，用于治疗抑郁症、精神分裂症、焦虑症和双向情感障碍等。尽管这些药物还有待深入研究和改进，但在应对这些疾病的过程中，我们至少知道研究方向是否正确，而阿尔兹海默症则完全不是这样的。尽管我们有一些对发病机制的研究结果，但它们都还属于假说，未被证实，并且当制药公司以这些假说为基础研制新药时，绝大多数结果都令人沮丧。今天这篇文章，我们就来介绍一下这篇新研究的结果，它可能会扩大治疗方法（包括基因疗法）的范围，影响临床试验的设计。并且在这篇文章中，还会梳理一下医学界目前对阿尔兹海默症的研究，到了哪一步？至今有哪些药物突破？最后我们列出一位专业医生给出的应对建议，希望大家可以更了解阿尔兹海默症，并对生活中患有这种可怕疾病（不同阶段）的朋友，予以尽可能的关怀与帮助，Enjoy：
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这次有什么新发现？
在上文中，我们介绍了ApoE4与粘性β淀粉样斑块之间的关系，在这次的新研究中，来自西班牙和美国的科研人员，就是在临床研究中（近3300个大脑数据，以及来自1万名临床试验参与者的数据），将拥有两个ApoE4基因的人，与拥有其他形式ApoE基因的人进行了比较。研究发现，拥有两个ApoE4基因的人，不仅更有可能发生导致阿尔兹海默症的生物学变化，而且他们几乎可以确定诊断：这种有两个ApoE4基因的案例，在82岁时出现阿尔兹海默症的生物学症状的几率高达95%。但并不是所有出现这种生物学症状的人（在大脑中形成粘性β淀粉样斑块），都一定会导致阿尔兹海默症。在极少数情况下，ApoE4基因携带者的大脑中会出现大量粘性β淀粉样斑块，但却不会出现症状，这可能是因为其他遗传或环境因素保护了大脑，但具体是什么原因，还有待探索。此外，当有两个ApoE4基因的人出现症状时，往往出现的时间更早，平均而言会早出现10年（65岁左右）就患上阿尔兹海默症。基于这些结果，该研究的主要作者巴塞罗那 Santa Creu i Sant Pau 医院神经内科记忆组主任胡安-福尔特亚（Juan Fortea）博士与其合著者认为：拥有两个ApoE4基因，应被视为阿尔兹海默症的一种遗传形式，而不仅仅是一个风险因素，因为拥有两个 ApoE4基因，确实推动了疾病的进程。阿尔兹海默症的发病机制非常复杂，至今我们还没有真正证实其原因。面对这个疾病，好像大自然用人们无法看见的墨水书写了“规则”，但当我们真正开始研究之后，这些“规则”又被重新涂改了。最早，研究人员在实验室的老鼠身上，看到了似乎非常确凿的证据，矛头指向一种叫β-淀粉样蛋白堆积所生成的斑块，这种黏性蛋白斑块最终导致突触被损害，进而引发阿尔兹海默症。多年以来，国际一流医学杂志上发表了大量这方面的研究论文，全球医学机构与新药研发公司也积极筹款用于这类研究。但当制药公司尝试以“淀粉样蛋白理论”为基础研制新药时，结果却令人费解而沮丧。临床实验中，人脑并没有像“规则”所阐述的那样，对这些药物产生反应。而且如果只是这些药物应有的功能失效，那倒可以理解，但事实并非如此。在很多情况下，这些实验性药物都基本达到了研究者的初衷，似乎是符合“规则”的，但患者的病情不但没有好转，反而有时候会出现不可思议地恶化，这就好像火箭发射一切都按设计执行，但却在发射前夕突然爆炸了一样。目前，医学界对于阿尔兹海默症的发病机制，主要有3种主流假说，依据信号通路上下游顺序，它们分别是：第一，淀粉样蛋白级联假说：这个假说认为β类淀粉样蛋白（Aβ）在脑内沉积，是致病的核心环节，可引发一系列病理过程，并且进一步促进Aβ沉积，从而形成一种恶性放大反应。目前来看，几款重要药物，例如渤健的Aducanumab、lecanemab和礼来的Donanemab，都是靶向Aβ淀粉样蛋白的AD药物，为Aβ假说提供坚定支撑。第二，Tau蛋白磷酸化假说。这个假说认为，病理状态下，患者脑内Tau蛋白过度或异常磷酸化，使其丧失促微管组装的生物学活性，微管解聚、轴突运转出现障碍，进而引起神经细胞的凋亡，导致阿尔兹海默症发生。Tau蛋白的磷酸化与AD患者病程中认知功能缺失密切相关。第三，胆碱能假说。该假说认为阿尔兹海默症的产生，是由于患者脑内的神经递质存在缺陷，导致胆碱能神经元受到损伤。乙酰胆碱酯酶(AChE)和乙酰胆碱转移酶(ChAT)的活性下降是乙酰胆碱(Ach)浓度下降、胆碱能活性下降的主要原因。如果从患者数量角度来说，根据《The China Alzheimer Report 2022》的数据，目前中国60岁以上痴呆症患者约为1507万人，其中阿尔兹海默症（AD）患者约为983万人，血管性痴呆（VD）患者392万，其他痴呆132万患者，阿尔兹海默症是老年痴呆最主要形式。同时老龄化加剧使得AD成为突出的社会问题，到2030年，我国AD患者人数将突破2000万人，他们都非常需要有效的药物。
当然，除了ApoE4之外，还有一些与阿尔兹海默症更强关联的基因被人类发现，比如PSEN基因等等，有些甚至会99%-100%导致阿尔兹海默症。不过可以松一口气的是，这些基因在人群中的表达量非常低，基本上处于1%以下甚至更低。
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有哪些药物突破？
其实往前看2年，在2021年卫材/渤健的Aducanumab就获得了FDA批准，打破了此前美国近20年无阿尔兹海默症新药上市。但Aducanumab由于实验结果矛盾、临床获益不明确等问题，受到市场质疑。直到2023年，有两款更有效的药物出现，让阿尔兹海默症治疗药物终于迎来突破。
第一款是Lecanemab（仑卡奈单抗）。卫材/渤健的Lecanemab在2023年7月获得FDA的完全批准。相比于之前争议较大的Aducanumab，仑卡奈单抗与Aβ低聚物以及原纤维结合能力更强，更能特异性靶向患者体内的Aβ。在全球III期临床研究中，与安慰剂相比，Lecanemab减缓了评估患者认知和日常功能的综合评分、临床痴呆评定量表总评分（CDR-SB）的27%增加速度，达到主要临床终点。据平安证券，在美国市场，仑卡奈单抗一年疗程的治疗费用为26500美元，具体花费会根据患者体重的不同浮动。美国联邦医疗保险计划，将覆盖这款产品全部用药费用的80%。在中国，2023年10月仑卡奈单抗已正式通过海南省药品监督管理局审核，落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区。在海南乐城上市的仑卡奈单抗规格为200 mg/2 ml，价格为3328元/瓶，在说明书中，仑卡奈单抗的推荐剂量为10 mg/kg，每两周使用一次。据此测算，一个体重为60 kg的患者，需要的药量为600 mg，约3瓶药物，单次使用花费约9984元，月治疗费用约为2万元，年治疗费用约24万。另一款是Donanemab，这款药后来居上，对Tau蛋白中低表达患者疗效显著。2023年7月，礼来宣布了阿尔兹海默症新药多奈单抗Donanemab的完整III期临床数据。共有1736名早期阿尔兹海默症患者，在接受为期18个月的治疗后，根据iADRS评分量表，多奈单抗可使早期患者的认知功能下降速度减缓22%。其中针对Tau蛋白中低表达的患者，下降速度减缓更为显著，为35%，达到预设临床终点。根据CDR-SB评分量表，多奈单抗可使患者的认知功能下降速度减缓29%。其中针对Tau蛋白中低表达的患者，下降速度减缓36%。在轻度认知障碍及低中度Tau蛋白表达人群中，患者iADRS与CDR-SB减缓达60%与46%。以上结果表明，多奈单抗可显著减缓早期阿尔兹海默症患者认知下降，且在部分人群中有更为突出的疗效。不过礼来的Donanemab还没有拿到FDA的获批，预计会延期到今年下半年。此外，一些新治疗方法正在被探索。减肥药司美格鲁肽也被认为有一定潜在效果，即GLP-1受体激动剂可能有助于阿尔兹海默症治疗。阿尔兹海默症也被称为“3型糖尿病”，其危险因素主要包括糖尿病、胰岛素抵抗、衰老。在既往研究中发现，阿尔兹海默症患者存在脑胰岛素抵抗，可能与AD的认知减退有关。临床初步表明GLP-1R有保护AD患者认知功能，GLP-1R激动剂或通过神经保护作用，改善认知及记忆。诺和诺德在大型随机对照试验中发现，服用GLP-1药物的患者可以降低53%的痴呆发生率，并在临床前研究中发现，司美格鲁肽能够提高小鼠记忆力、减少p-tau积聚。当下，口服司美格鲁肽用于阿尔兹海默症治疗的全球III期临床试验正在开展。在GLP-1药物治疗AD的适应症领域，全球有两项口服司美格鲁肽对比安慰剂，正处于III期临床研究阶段，这两项研究各纳入1840人，预计2025年完成主要临床终点。如果成功，那司美格鲁肽将大大拓展适应症，在已有的减肥概念下，如果还能治疗阿尔兹海默症，那将成为一款载入史册的“神药”。3
由于医学界还没有研发出可靠的治疗手段，所以在最后，我们想奉上一份由专业医生写的应对AD的策略指南，作者Dr. Marc E. Agronin是一名老年精神病学家，也是Frank C. and Lynn Scaduto Mind Institute at Miami Jewish Health的首席医疗官，这篇文章刊登在华尔街日报上。当然，以下只是一些应对策略，而非治疗方法，具有一定的主观性，仅供参考。- 预防是关键：你需要了解随着年龄增长，会产生的导致脑损伤的风险，尤其是高血压、糖尿病、抑郁症、吸烟、过量饮酒、听力损失、肥胖、久坐不动的生活方式、社会隔离、一些危险活动造成的脑损伤、对衰老的消极态度等等。尽快解决这些问题，并结合有益大脑的健康生活方式，可以降低风险并改善健康状况。
- 关注一些相关指标：随着年龄的增长，需要将短期记忆能力、寻词能力和其他大脑能力视为认知方面的重要指标，就像血压这样的指标一样，需要定期测量和监测。虽然这些能力随着年龄的增长而发生变化是正常的，但它们也可能反映出压力、睡眠、焦虑、抑郁、药物因素等方面的问题，而这些问题都是可以扭转的。如果这些变化持续存在并不断加剧，则可能是阿尔兹海默症的先兆。
- 及时看医生：阿尔兹海默症非常复杂，即使我们掌握了所有指标，诊断也可能难以捉摸。不要忽视早期症状，也不要等到症状严重到无法忽视时才去就医。要积极主动，一有认知改变的迹象就去寻求帮助，比如老年精神科医生或神经科医生，进行全面评估。
- 积极应对：保持脑部活跃，想方设法享受生活。你不需要放弃任何生活，除非这会造成风险。很多病人在治疗后依然会继续旅行、与朋友和家人交往，并从事他们一直喜欢的兴趣爱好，但会稍作调整。
- 积极乐观：虽然当面对阿尔兹海默症时，可能很难做到积极乐观。但根据科学研究，拥有良好的心态、自信心和目标感，对于降低阿尔兹海默症的患病风险，和改善确诊后的健康状况大有裨益。护理人员可以通过提供同理心和鼓励正常感来帮助改善态度。专注于自己能做的事情，而不是屈服于自己不能做的事情。
归根结底，我们都走过了同样的大脑衰老之路，都会带来神经认知的变化，包括记忆力衰退和认知能力下降等等挑战。对于那些面临阿尔兹海默症的患者来说，我们的认知和治疗方法已经远远超过了几年前的水平，并且科学有望在未来几年为我们带来更多进步，保持乐观。
1.NYT：Study Suggests Genetics as a Cause, Not Just a Risk, for Some Alzheimer’s2.NYT：Mutation Protected Man From Alzheimer’s Disease, Hinting at Treatment3.CNN：Genes known to increase the risk of Alzheimer’s may actually be an inherited form of the disorder, researchers say4.WSJ：The New, More-Hopeful Face of Alzheimer’s Disease5.平安证券：阿尔兹海默症（AD）全景图：Aβ药物打开AD新世界大门，诊疗市场有望双双点燃6.华创证券：阿尔兹海默症诊断专题，治疗手段突破催化诊断行业变革
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