Nature：从“旁观者”到“刽子手”--髓鞘功能障碍驱动阿尔兹海默症的Aβ斑块沉积

2024-03-30 22:03

Bringing medical advances from the lab to the clinic.

关键词：阿尔茨海默病；髓鞘功能；Nature

阿尔茨海默病（AD）的病理特征是新皮层和海马体中Aβ斑块沉积和神经纤维缠结。AD病因复杂，比起生活方式和遗传倾向，年龄是AD最主要的风险因素，但针对大脑老化与淀粉样蛋白沉积相关性的说法还未达成一致。

已知髓鞘能提高轴突的传导速度并为神经元区提供营养支持，与神经元的健康程度息息相关，有研究指出老化大脑中髓鞘完整性的破坏与Aβ沉积有关，因此，人们推测髓鞘可能是AD的重要驱动因素。

最近，来自德国马克斯-普朗克研究所的Klaus-Armin Nave团队在Nature杂志上发表了一篇题为“Myelin dysfunction drives amyloid-β deposition in models of Alzheimer’s disease”的文章【1】，他们证明年龄依赖性的髓鞘结构缺陷和脱髓鞘损伤直接或间接地促进了Aβ斑块的形成，而改善少突胶质细胞健康和髓鞘的完整性可能成为推迟AD发生并减缓其进展的潜在靶标。

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主要研究内容

1. 髓鞘缺陷是Aβ沉积的驱动因素

几项脑成像研究表明皮层髓鞘损伤发生在AD的临床前阶段，为了证明髓鞘功能和AD的联系，作者对AD患者的尸检样本进行免疫荧光分析发现皮质内髓鞘密度的下降并不局限于Aβ斑块的邻近区域，髓鞘损失部位也与IBA1+小胶质细胞的数量增加有关，但依然无法确定髓鞘损伤究竟是因是果。为了证明这点，作者选用多种小鼠模型以确定髓鞘损伤是否能作为上游驱动因素。髓鞘结构蛋白CNP和PLP功能丧失小鼠在3-6月龄时出现进行性胶质增生，达到与24月龄老年野生型小鼠相似甚至更为显著的水平，皮质内髓鞘含量明显减少。随后，作者将5×FAD AD小鼠模型（表达人类APP和PSEN1转基因）与髓鞘缺陷小鼠杂交（以下统一简称为杂交小鼠）并量化其脑内Aβ水平，与单纯的5×FAD AD小鼠相比，杂交小鼠在6月龄时海马体和皮质中的Aβ负荷显著增加。此外，作者还利用药理学手段（喂食cuprizone）构建急性脱髓鞘模型，结合上述遗传学手段的处理结果，共同证明了无论急性还是慢性髓鞘缺陷，都在AD小鼠模型中驱动Aβ沉积。

图1. 人类AD患者脑组织髓鞘结构缺陷。注：黄色（CNP、PLP）代表髓鞘纤维，粉色（IBA1）代表小胶质细胞，蓝色（Me-04）代表Aβ斑块。

图2. 脱髓鞘能增强5×FAD小鼠淀粉样斑块沉积。

2. 髓鞘影响Aβ沉积的机制研究

髓鞘功能缺陷是如何驱动Aβ沉积的呢？相对于5×FAD对照小鼠，杂交小鼠的轴突出现APP染色呈阳性的肿胀，使用针对APP加工酶的抗体发现肿胀处积累了β-分泌酶和γ-分泌酶，说明髓鞘缺陷影响了APP代谢。神经胶质细胞在清除髓鞘碎片和淀粉样蛋白肽方面起着重要作用，于是研究者想确认这些细胞在髓鞘缺陷时对淀粉样蛋白做出的反应。尽管杂交小鼠白质和灰质中小胶质细胞数量显著增加，但这些细胞并未聚集在淀粉样斑块周围，对对照小鼠和杂交小鼠脑组织进行单核RNA-seq分析发现杂交小鼠的小胶质细胞根据炎症特征，与免疫反应相关的通路及脂质代谢通路相关基因发生上调，提示小胶质细胞在髓鞘功能正常与否的情况下遇到淀粉样斑块的反应有所不同。

图3. 髓磷脂功能障碍如何作为AD危险因素的示意图。

编者按：

髓磷脂退化在AD进展中的作用先前已在相关脑成像研究被提出，但缺乏支持两者因果关系的证据，而这项工作利用多种小鼠遗传模型提供了因果联系的证据并给出解释，并指出髓鞘健康应被视为延缓或预防 AD 的治疗目标。

在此研究之前，几乎所有研究人员都关注淀粉样斑块对少突胶质细胞和髓磷脂的影响，可能部分反映了Aβ和tau病理学对疾病晚期少突胶质细胞的下游影响，而这项研究创新性的提出了髓鞘缺陷发生在淀粉样蛋白沉积的上游。该研究的一个重要的临床意义在于解释了为什么临床上AD往往和多发性硬化症（MS）（以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘为主要病理特点的自身免疫疾病）并存，最近的一项研究也指出MS患者接受AD或痴呆症诊断的风险更高，但数据集有限，需要对MS和AD进行进一步的流行病学研究。

此外，本研究还有一个重要的意义在于部分解释了为什么老龄是AD的最重要的风险因素，年龄依赖性的髓鞘完整性丧失可能在其中扮演了非常重要的角色，同时，这一发现也改变了研究人员对少突胶质细胞在AD中作用的看法--从被动的旁观者到疾病进展的“推进者”。

然而，本研究也存在一定的局限性，比如几乎都是利用小鼠模型得到的数据，缺乏人类转化数据，因此，上述结论需要在人类中得到进一步证实。

希望这篇文章为您提供了有益的思考！

参考文献：

【1】 Depp C, et al. Myelin dysfunction drives amyloid-β deposition in models of Alzheimer's disease. Nature. 2023 Jun;618(7964):349-357. doi: 10.1038/s41586-023-06120-6.

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