JAMA：礼来的Donanemab 治疗早期阿尔兹海默成效显著；FDA：因为这几个原因，需要延期批准！

关键词：阿尔茨海默病；Donanemab；JAMA

阿尔茨海默病（AD）是老年人中最常见的神经退行性疾病，对患者本身、他们的家庭，乃至社区和整个社会都有相当严重和深远的负面影响。然而，开发治疗AD的有效疗法一直以来都是一个艰巨的挑战。

大脑中β-淀粉样蛋白的沉积是AD的早期事件，它会导致由tau蛋白组成的神经纤维缠结和其他特征性脑部变化，被称为淀粉样蛋白级联。在过去的十年间，许多淀粉样蛋白靶向治疗试验未能显示出明显的临床疾病进展减缓效果，仅有aducanumab、lecanemab和donanemab最近显示出清除淀粉样蛋白斑块的效果。但即使作为AD新药研发史上极具创新性的新药，这些新药也仍然难以避开美国FDA及临床医生严格的学术审查和临床可行性苛求。

2024年1月31日，美国Biogen公司宣布:停止静脉注射用阿杜那单抗ADUHELM®(aducanumab-avwa)100mg/mL 注射液的开发和上市，并将终止 ENVISION临床研究。

2024年3月8日，美国礼来发布公告称，FDA计划召开外周和中枢神经系统药物咨询委员会会议 （PCNSDAC）讨论其阿尔茨海默病新药Donanemab的III期临床研究TRAILBLAZER-ALZ 2 试验，以评估Donanemab 在早期症状性阿尔茨海默病（AD）中的疗效和安全性。

由于尚未确定PCNSDAC的日期，所以FDA对Donanemab的上市申请做出决定的时间（PDUFA date）继续推迟。

为了深入理解AD新药研发的现状和前景，我们重新审视Donanemab的临床试验数据。

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Donanemab是一种免疫球蛋白G1单克隆抗体，针对仅存在于脑淀粉样蛋白斑块中的不溶性、修饰的N端截短形式的β淀粉样蛋白。Donanemab能与N端截短形式的β淀粉样蛋白结合，并通过小胶质细胞介导的吞噬作用帮助清除斑块。

在名为TRAILBLAZER-ALZ 2的3期试验中，研究者评估了donanemab治疗AD的疗效和不良反应，结果发表在JAMA杂志上【1】。    

这是一项多中心（8个国家的277家医学研究中心/医院）、随机、双盲、安慰剂对照、为期18个月的3期试验，该团队从2020年6月到2021年11月共招募并筛选出1736名有早期症状的阿尔茨海默病（轻度认知障碍/轻度痴呆）患者，且正电子发射断层扫描成像显示这些患者患有淀粉样蛋白和低/中或高tau病理学。该团队将这些参试者按1:1的比例随机分配到donanemab（n=860）或安慰剂（n=876）组，每4周进行一次静脉注射，共72周，达到剂量完成标准后，donanemab组的参与者将转为接受安慰剂。    

图1. Donanemab治疗早期症状性AD试验的参与者筛选流程图

主要结局（主要结局依据的是iADRS从基线到76周的评分变化，范围为0-144；评分越低表示受损越严重）：          

在1736名随机参与者（平均年龄73岁）共有1320名完成试验。在低/中tau病理人群中，76周时iADRS评分的LSM（最小二乘均数）与基线相比变化情况为：donanemab组-6.02（95%CI，-7.01至-5.03），安慰剂组为-9.27（95%CI，-10.23至-8.31），在合并人群中，，76周时donanemab组iADRS评分的LSM与基线相比变化为-10.19，安慰剂组为-13.11，说明donanemab延缓了疾病进展。    

次要结局（临床痴呆评定量表（CDR-SB）分数变化，范围为0-18；分数越高，功能损害越严重）：          

在低/中tau人群中，76周时治疗组间的LSM与基线相比变化差异为：CDR-SB为-0.67，ADCS-iADL为1.83，ADAS-Cog₁₃为-1.52；在合并人群中，在合并人群中，donanemab组和安慰剂组之间从基线到76周的LSM变化差异为：CDR-SB为-0.7，ADCS-iADL为1.70，ADAS-Cog₁₃为-1.3。

图2. 从基线到76周，iADRS和CDR-SB的评分变化。

就PET结果而言，在低/中tau人群中，在76周时donanemab治疗组的脑淀粉样蛋白斑块水平降低（87.0 Centiloids）而安慰剂组水平则升高（0.2 Centiloids）。在合并人群中，donanemab组的淀粉样斑块水平降低了87.0 Centiloids，而安慰剂组降低了0.67 Centiloids。在低/中tau人群中，接受donanemab治疗的患者在24周时淀粉样蛋白清除率达到34.2%，76周时达到80.1%，而接受安慰剂治疗的患者在24周时淀粉样蛋白清除率为0.2%，76周时为0%。在合并人群中，donanemab治疗的参与者在24周和76周的斑块清除率分别为29.7%和76.4%，而安慰剂治疗的参与者则分别为0.2%和0.3%（图3）。    

图3. PET显示两组淀粉样斑块从基线到76周的水平变化。

探索性结局：

与安慰剂相比，在低/中tau人群和合并人群中，donanemab治疗后P-tau217从基线明显降低（图4）。    

图4. 两组的血浆P-tau217从基线到76周的变化。

在为期18个月的试验中，与安慰剂相比，接受donanemab治疗的合并人群的疾病进展风险降低了37.4%，低/中tau人群的疾病进展风险降低了38.6%（图5）。

图5. 两组的疾病进展风险变化。

不良事件：

donanemab组的死亡发生率为1.9%，安慰剂组为1.1%；donanemab组的严重不良事件发生率为17.4%，安慰剂组为15.8%，治疗组具体的不良事件总结如下表1。举例来说，donanemab组有74名参与者（8.7%）报告了输液相关反应，安慰剂组有4名参与者（0.5%）报告；donanemab组有3人（0.4%）出现严重输液相关反应或过敏反应。大多数（57.9%）首次出现与淀粉样蛋白相关的水肿/渗出成像异常的病例都是在最多输注3次donanemab之后发生的，接受donanemab治疗的13名参试者（1.5%）出现了严重的淀粉样蛋白相关成像水肿/渗出异常，APOEε4非携带者的水肿/渗出发生率低于携带者。