核药告急

风头正盛的核药被泼了一盆冷水。

6月4日，BMS创纪录收购的RayzeBio旗下的RYZ101管线三期临床新患者入组被公司暂停，原因是RYZ101中的成份核素锕-225（Ac-225）供应短缺。

在国内，上游核素原料依赖进口、本地化供应短缺制约产业发展成为行业目前普遍共识；而RayzeBio的RYZ101暂停入组，则令投资者真正意识到这是一个全球性的问题。

诚如全球核药龙头诺华，也遭遇过因核素供应短缺而制约产品商业化放量的重大问题。

都知道诺华的Pluvicto是全球第一个核素偶联药物（RDC）重磅炸弹，但其上市以来一直被产能短缺问题所困扰（包括同位素短缺）。直到2023年10月底，FDA才将Pluvicto剔除出药物短缺名单，这只是短期产能风险被解除，并不意味着一劳永逸。

诺华同时也在加快对核药产能的布局，2023年底计划耗资超过6亿在国内建造核药生产基地，当前公司核药生产基地数量已经达到了6个（美国印第安纳波利斯的生产基地2024年初获得FDA批准生产，是目前诺华最大核药生产基地）；基于产能的保障，公司将Pluvicto销售峰值指引从20亿美金提升至30亿美金。

正视核素产能问题带来的制约与风险，也应嗅到从中暗藏的巨大机会。

核药生产端的重要性

简而言之，核药生产端的核心矛盾主要源于几个层面：受限于核素半衰期进而影响生产与配送，核素生产的条件壁垒以及核药本身的生产工艺难点。

不同核素的半衰期跨度巨大，最低从钋的0.0018秒到铀的45亿年。对于可用于治疗的核素而言，过长和过短都不适合，过短会造成供应生产难题并且影响治疗性核药在体内发挥作用时长，过长则是会将辐射长期停留在人体内，造成患者较差的依从性和提升了安全性风险。

核素半衰期带来的“麻烦事”可不少。

核素半衰期短带来的直接影响，便是需要保障供应链中的保存和运输环节。

以诺华的Pluvicto为例，其结构和原理是PSMA小分子化合物与治疗放射性核素Lu-177结合，所以其保质期取决于Lu-177的半衰期。Lu-177的半衰期为6.647天，而Pluvicto本身的保质期在5天左右，这意味着核素生产出来后需要马上送到工厂加工为RDC药物，同时药物生产完成后需要迅速直接运往患者处使用。

环环紧扣的生产、保存和运输配送产业链，对全球任何一家核药企业都提出了更高的要求，不仅需要生产核药，还需要保证及时安全配送不出差错。

值得注意的是，核素主要采用反应堆、加速器两种方式生产，目前全球80%医用放射性核素以反应堆生产，大量反应堆集中在欧美地区。反观国内，抛开资质和认证不谈，国内核素生产制备均缺乏硬件与成熟工艺，2008年起只有一小部分碘-131I由国内生产，其他医用同位素长期主要依赖进口，无形中提升了供应链不稳定性和核素原料成本。

在新一代RDC药物的生产层面，也有较高的壁垒和一些难点，不仅是前面提到核素需要特定设备生产且使用上有严格要求，其次RDC作为偶联药物的一种，研发难度大、生产工艺复杂，核药企业需要有极强的背景和整合能力才能完成这一系列的安排。

另外，以β代表性核素Lu-177和α代表性核素Ac-225的全球供应和制备情况，亦能看出全球核素生产制备的一些现状。

Lu-177是目前RDC最常用的核素，尽管众多厂商正在布局相关的反应堆产能（包括ITM、Curium等），但是大量的在研药物（全球大约305项涉及Lu-177标记治疗的临床）、大量反应堆使用寿命接近末期等因素也让Lu-177面临短缺风险。

而在国内，长期依赖进口的Lu-177局面已经得到改善，已经有国内反应堆实现国产Lu-177的批量生产和供应。

Ac-225被视为治疗性核药的潜在新型选择，不仅10天半衰期长于Lu-177，同时其释放的α射线穿透性更弱、杀伤能力更强，如果配体靶向能力得当，这意味着相关药物具备疗效更好、安全性更优的可能性。

目前，已发现几种技术可用于生产Ac-225，但尚无一种技术可实现大规模量产满足商业化需求，大量核反应堆和加速器的年产量均小于1居里。

近期核药并购&投资案件初见端倪

AZ对Fusion Pharmaceuticals、Nucleus RadioPharma的两笔交易表达了其对核药领域的“求贤若渴”，同时也充分汲取了先行者诺华Pluvicto产能不足的教训。

Fusion临床核心管线管线FPI-2265具备Pluvicto后线治疗的强劲潜力，更值得期待是ɑ核素靶向治疗（TAT）管线FPI-2068。

被人忽略的是，Fusion工厂具有临床和商业规模TAT制造能力，预计每年能够生产多达10万剂。最新消息显示，公司生产设施已经完成GMP验证并生产了首款ɑ核素靶向治疗的临床剂量。

AZ投资的Nucleus是一家核药CDMO，业务涉及从配方和分析开发到监管文件和靶向放射疗法的开发和制造，同时致力建立一个供应链网络，旨在更快、更高效地向患者运送、跟踪和交付材料。

巨头诺华也在强化自身产能供应，除了自建大量工厂外，5月收购了核药公司Mariana Oncology。Mariana核心管线是MC-339，机制为一个肽类小分子携带放射性锕（Ac）作为有效载荷，目前处于IND前后阶段。

诺华指出收购Mariana主要的驱动是看中了其临床核药的供应能力，Mariana已经建立的了自己的制造工厂，Mariana加入后可短期提升诺华的核药产能。

另外除了大家耳熟能详的MNC巨头外，欧美核医学领导者们也在快速收敛产能，4月Curium拟收购Monrol，以大幅扩大Lu-177的产能和PET网络覆盖能力。