陈雪梅，生物学家，美国国家科学院院士，北京大学讲席教授，北京大学生命科学学院院长。她的主要研究领域是花的发育、植物小RNA和RNA修饰。
在这篇访谈中，她提出基础研究中“从0到1”的原始创新往往是做到了“1”才会突破“0”，而不是有意识地去寻找那个“1”。因此，原始创新需要自由探索。她以筹建中的核糖核酸北京研究中心（Bejing Advanced Center of RNA Biology, BEACON，是2024年依托北京市政府成立的，立足北京大学的新型实体科研机构。）为例，阐述了对有组织科研的看法。此外，她还谈到了女性科学家的职业困境和可能解决路径。
撰文丨顾超
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生命科学领域的有组织的科研怎么做？
顾超：您在小RNA领域能做出成功的研究，主要的影响因素是什么？
陈雪梅：就我的早期研究而言，起步阶段的资助是很重要的。我发现HEN1的时候支持这个研究项目的是March of Dimes，一个致力于减少畸形胎儿的私人基金会，跟植物研究完全没有关系。我去申请花的发育的课题，它居然就资助了我，因为花的一些基因会决定细胞是分化为花瓣还是雄蕊，和胎儿早期细胞的分化有一定的相似性。我觉得他们还真的是挺开放的，居然资助了我。我很高兴这项资助最终促进了植物和动物共有的分子机制的发现---小RNA的化学修饰。
然后是国家的资助。在第一次拿到NSF和NIH的资助前，是允许申请者同时给两个机构提交申请的。我就同时提交了，两个就都拿到了，NIH的经费比NSF多，我就要了NIH的资助，大概是20万美金的直接经费，在开始做独立PI的阶段招一位博士、聘两位博士后也够了。这些资金对我的研究至关重要。
另外，我自己也在实验室里做实验。据我观察，在美国助理教授这个阶段自己亲自做实验的时间要比国内多。国内助理教授处理其他各种事情的时间更多一些。比如北大要求老师每年要上96学时的课，我觉得这个要求可能不太适合做生物研究的，因为生物实验需要一段整块的时间心无旁骛地钻研，开始做实验了又去上课再回来这就中断了。我做助理教授的时候是在一个研究所，一年只需要上半门课，基本上所有的精力都是花在科研上，跟之前做博士后是一样的，成天都在实验室里，学生有什么问题就直接问了。
顾 超：在科学文化和科研管理方面，您回国以后有什么感受？
陈雪梅：北大的学术氛围是很好的。实验室之间以及与外部进行科学交流的机会很多，无论是国内的还是国际的。但是国内有一些大规模的学术会议，场面轰轰烈烈，很多院士出席，但一般就早上出现一下，实质性的交流比较少，学术氛围不是那么好。
管理上现在强调有组织的科研。要解决一个大的工程问题，建一个大的装置设备，有组织科研当然是可行的。但对于生物学的前沿探索，有组织科研怎么做还不太清楚。当然对于学科交叉以及AI和其他技术的使用非常有用，跨学科专业知识的整合在某种程度上可能被认为是有组织的研究，但是生物学还是得靠科学家们在沿着自己兴趣探索的过程中，产生出一些“从0到1”的发现。包括现在最火的基因编辑，像我刚才说的小RNA的发现是一样的，也是有了“1”以后才知道“0”。
顾 超：美国的生物学研究是有组织的科研吗？
陈雪梅：大学里很少。国家实验室是有组织的，我不太了解美国国家实验室是如何运作的，但我的理解是，国家实验室也只是有一个总目标，把PI组织到一起，但是每个PI具体做什么方向还是按照他们各自的兴趣自由选择具体的项目。例如，生物能源的国家实验室以应用基础研究为主，但是里面也有一些实验室是做纯基础研究的，比如有研究植物细胞壁的组成，还是在发现最基本的机制。想把科学转化成技术，首先得知道是什么，然后才能想怎么用，所以纯基础的研究也有。
顾 超：对于推进中国的基础研究，您有什么建议？
陈雪梅：目前真正做基础研究的经费还是比较少，比如自然科学基金面上项目的体量还是比较小。现在做生物研究是特别烧钱的，面上项目肯定是不够的。我认同基金委的这种设计，就是把更多经费放到杰青，给最优秀的科学家。在总经费有限制的情况下，基础研究的确是需要这些走在最前沿的人来做。但还是要给年轻人一些机会。要保障他们助理教授期间有足够的启动经费，能够埋头做研究，不要给太多干扰。我开始做助理教授的前5年没有太多经费方面的困扰，这对我来说特别重要。
顾 超：北大生命科学学院是在国内最早推行预聘-长聘制的高校院系之一，您认为预聘-长聘制是否还有改进的空间？
陈雪梅：我们的tenure评估是完全和国际接轨的，甚至比国际上的要求还要严格。比如说推荐信的数目要求10封，美国一般6封就可以了。北大要求10封推荐信，还要看发出评审请求的回复率，美国是不看回复率的。北大生科院过去有几位老师实际上做得很好，但是没有拿到tenure，之后还留在北大做co-PI，或者去别的学校，后来又成了杰青或者长江学者。这说明一方面我们的标准很高，另一方面，为了留住优秀人才，在制度设计上也许还有改进的空间。我认为回复率就没什么必要看。另外现在要求提供对标学者，就是要跟世界一流大学的同发展阶段的几个学者比较。但是一般参与评审的专家不愿意去跟一个具体的人比较，与这个领域的国际水平比较或者直接问在专家所在的学校这个人能不能拿到tenure或在特定领域进行评级可能更好。
顾 超：您对正在筹建的RNA中心有什么愿景？
陈雪梅：RNA中心想做两个方面的事。一方面还是做基础研究，就是最前沿的理论创新，另一方面希望通过最前沿的理论研究产生出一些能够落地应用的技术。比如要攻克某种遗传病，致病基因的RNA上面会有一些缺陷，我们需要了解潜在的机制，然后使用RNA编辑的创新方法来改变遗传缺陷。技术创新我们想用在农业和医药上。农业方面我们比较关注的是两个问题，一是让植物增产，比如苜蓿是一种牧草，它的蛋白质含量比较高，怎么让它增产？我们国家现在大豆进口量特别大，大豆主要是用来做饲料的，如果我们能让苜蓿增产，就能够减少大豆进口的压力。二是植物的病害防治。植物的严重病害可能会造成颗粒无收，现在又是气候变暖，本来是南方植物的病，现在北方也有了，所以植物病害特别需要控制。我们也希望通过RNA技术来做一些这方面的工作。在医药方面我们也是希望能够产出一些对癌症或者老年病有效果的技术。
顾 超：在科研组织管理方面，RNA中心有没有采取一些特殊的举措？
陈雪梅：我们在探索一些有组织科研的模式，或者说是协同研究。这个想法是鼓励PI们朝着一些共同的目标努力。如果中心PI是在北大的PI，也已经有了自己的研究兴趣，我们不会强制规定研究方向，但会努力通过资助机制鼓励他们为共同目标做出新的努力。比如聘期考核管理，我们跟北大清华生命科学联合中心不太一样。他们的聘期是5年，5年内自由探索，研究方向完全自主，5年后再考核你。RNA中心的聘期只有一年，每年都考核，如果做得不太好，第二年就要降一点经费。当然，助理教授的预聘-长聘考核还是按照北大的制度。这种考核方式主要目的是鼓励PI们做一些符合RNA中心总体目标的项目。为此，我们还要探索一些新的管理机制，比如以项目的形式招聘一些co-PI，以满足应用基础和技术创新方向的研究。
对于前沿理论的研究，我们也在考虑如何引导大家往某个总体目标共同努力。比如我们选定一个比较大的前沿方向，这个方向的研究空白还很大，我们多几个人都往这个方向做，也许就能做得更好。这是一种发展思路，但要实现这种思路需要满足几个前提：第一，这个方向得比较大，不是一两个课题。第二，这个方向未来会有很大的发展。第三，任何研究方向都有很多未知，所以我们只能是引导大家往这个方向做，而不是要求。各位PI仍是自由探索，但我们也希望大家都往这个大方向去探索，形成合力。因此，现在一个关键的问题是：怎么确定大家共同努力的前沿方向？
我们之前已经召集中心的10个PI开了3次头脑风暴会，然后把中心之外的做AI的、做化合物筛选的科学家一起开了两次会，集思广益，逐渐凝练研究方向。现在我们也没有完全确定，但是明确了一个应用基础研究的方向，就是用RNA作为靶点去筛小分子药物。很多药物都是小分子靶向蛋白，经过几十年来药企的筛选，很多蛋白的靶点都快枯竭了。现在我们想把RNA作为靶点，这个方向的研究还不多，是有发展前景的。
RNA中心目前在全球范围内招募英才，欢迎大家来我们中心应聘PI、co-PI。
当我们不再讨论女科学家的问题，
才是真正的性别平等
顾 超：作为女科学家，您在研究生涯中是否感受到要付出比男性更多的努力？
陈雪梅：现在比过去已经好多了，但是总体来说女性在社会上还是弱势群体。我在美国做助理教授的时候，所在的研究所的一位女教授Ruth Steward比我大20岁，对我特别好，我想是因为她出于自己作为一名女科学家的困难，真的很关心科学界的女性。她其实科研做得很好，以独立作者在Cell和Science上发过文章。独立作者是因为她多年来没有自己的实验室。她这个年纪的女科学家确实过得很艰难。
我自己的经历也能够感受到。我所在的研究所总体上非常支持我，但我在助理教授第三年中期评估的时候已经有3篇文章了，做植物的发论文比较慢，所以实际上已经挺好了,但是所长还是说文章较少。我没有与研究所里的男助理教授进行过具体比较，但我会想知道是否存在双重标准。
顾 超：中国科学界中，仍然存在非常典型的“倒金字塔”现象，就是学历越高、职务层次越高的女性科研工作者越少，特别是顶尖的精英层级的女科学家（如院士）比例是非常低的，对此您有什么建议？
陈雪梅：中国男尊女卑的观念还是有的，对女科学家的成长肯定是有影响的。有的女学生跟我讲，她挺想搞科研的，但是家里人觉得她读完博士以后找工作就足够了，而不是做博士后并渴望成为教授。家庭分工中大家也会觉得带孩子还是女性的事。如果以后我们对女科学家这个问题没有什么讨论的兴趣了，估计那个时候就是一个完美的社会了。
我的建议，第一是要努力改变男性的观念。其实男性更应该考虑怎么样在家庭事务上面多分担。对家庭来说，如果有一位事业上非常优秀的母亲，对孩子也是很好的一个教育。因此，即使从利己的角度来看，男性也应该考虑拥有一个成功伴侣的长期好处，而不仅仅是让妻子专注于家务。
第二是高校录取时要把男女比例作为一个标准。比如MIT这种以理工科为主的顶尖学校，它的男女比例是1:1。但北大的情况并非如此，某些学科的比例相当惊人。一个大学教室里都是男生是不健康的，对学科的发展也是不利的。虽然美国的这种政策也会带来一些问题，比如对少数族裔的政策倾斜反而对亚裔群体不利，因为亚裔学生需要比其他族裔高得多的分数才能被顶尖大学录取。但总体上我还是支持的。就是不能让社会固化下来，要给弱势群体上升的机会。
“从0到1”需要自由探索
顾 超：您20多年前进入植物小RNA这个研究领域，是出于什么原因？
陈雪梅：我一开始在做花的发育，想知道花的器官分化是由哪些基因控制的，就运用正向遗传学的方法，通过大规模随机突变产生发育异常的突变个体，然后再寻找突变的基因，结果就发现了一些对花的发育非常关键的基因。我突然意识到其中有一个基因突变体（HEN1）的表型可能跟小RNA相关。为什么我会意识到这一点？因为我在加州理工学院做博士后的那个实验室里有一位师兄，他做的植物基因叫CARPEL FACTORY，后来发现它是线虫基因dicer的同源物，从而被重新命名为 DICER-LIKE1 (DCL1).而HEN1基因突变以后跟dcl1的表型特别像。Dicer在线虫中产生两种小RNA（lin-4和let-7），这样我就想到HEN1这个基因说不定跟小RNA相关。当时植物里还没有被认为普遍存在小RNA，所以我就决定冒一个险，去看看有没有小RNA。当然这个风险也不是太大，因为1999年就有人发现在植物里面，如果发生了基因沉默现象（RNAi）就会产生小RNA，称为siRNA。但这个现象是跟外源的基因相关的，如转基因，而我们研究的是内源性的小RNA。所以我当时就让我的学生去试试，看看能不能找到内源性的小RNA。结果就真找到了。我们还用实验证明了HEN1如果没有了，小RNA的产量也会大大下降，所以HEN1的确是产生小RNA的基因。然后我们接着研究HEN1和花的发育的联系，结果发现有一个小RNA对花的发育非常重要。因此，从植物中发现小RNA，至少在我的实验室里，不是有意的。
其实在动物身上发现小RNA也是类似的情况。已知最早的小RNA是1993年Victor Ambros在线虫里面发现的。他也是像我们一样，通过随机突变研究线虫的发育，然后他发现有一个基因突变了，这个线虫就不能从1期发育到2期了。这个基因找到以后，发现它的蛋白编码是21-22 nt的小RNA。又过了8年，人们才意识到小RNA在动物体内是普遍存在的。
现在大家总说“从0到1”的原始创新。其实从整个领域小RNA的发现，到我实验室里植物小RNA的发现，都不是先知道有小RNA，但是不知道是什么序列，然后去找，而是原先根本就不知道有小RNA这种东西。直到发现“1”的时候，你才知道“0”在哪。我们原来不知道它存在的那个东西就是“0”。“从0到1”绝对不是你知道了“0”要去找“1”。所以基础研究还真的是需要自由探索。这种特别重大的科学发现并不是有意为之的，而是在研究过程中通过长期积累和观察，从一个点联系到另一个点，再迁移到下一个点，才有可能突破。
顾 超：您对揭示小RNA甲基化机制的研究是“从0到1”的原始创新吗？
陈雪梅：我觉得还不是真正的“从0到1”，但是这个发现也比较重要，它发现小RNA如果没有修饰在体内就不稳定。现在要用小RNA做药物，这个发现就比较重要，因为它告诉我们应该对基于小RNA的药物进行修饰。
顾 超：您长期在这个领域开展深入研究，是纯粹出于兴趣吗？这方面的研究有潜在的应用价值吗？
陈雪梅：确实是兴趣驱动的。我本来研究花的发育，这是一个非常基础的生物学问题，除了园艺上可能有点用的话，其他没有太大用处。然后在研究过程中突然发现了植物中小RNA的存在。一旦发现以后，小RNA是怎么产生的，是怎么起作用的，调节植物的哪些方面，有大量的未知机制，所以我当时就决定不做花的发育了，把研究方向转到小RNA上了，后来就在这个领域做了20年。植物的小RNA研究当然也是有应用价值的。比如小RNA对植物的性状有影响，可以改变开花时间、植物果实的大小和抗病能力等等。另外，雄性不育系在植物育种中很重要，而在植物的雄性生殖器官发育过程中，又有几个小RNA在起关键作用，这也有很强的应用价值。但是我过去的研究一直没有关注技术和应用方面，聚焦的还是基础科学问题。
顾 超：您近几年从小RNA转到RNA修饰的研究，是出于是一种什么样的考虑？
陈雪梅：也还是兴趣驱动的。这种兴趣最早源于我的博士研究。在读博士期间，我的导师对RNA层面的一些分子过程非常感兴趣。90年代初绝大多数人都是研究转录，但是我导师研究的是转录后的一些过程。我从那时开始也对转录后的这些过程感兴趣。后来做博士后的时候实验室里做的是花的发育研究，大家做的都是转录因子，当时我还纳闷，为什么转录后这个过程在花的发育中不重要？实际上不是不重要，而是那个过程有一些基因的冗余，从而排除了通过正向遗传学发现它们。等我自己再往下做的时候，就发现这些跟花的发育相关的新基因全都是跟RNA相关了，其实我又回到了我博士期间的方向了。所以我就一直是对RNA的生物学特别感兴趣。
近些年小RNA领域比较饱和了以后，我想再找一个新的方向。然后我就读文献，发现RNA的剪切、降解、翻译等等过程都已经做了很多年了，但非典加帽修饰这个领域做的人还非常少。现在也不是特别清楚这些修饰到底有没有特别重要的功能，但是至少已经发现这些修饰在原核生物、动物、真菌、植物都是普遍存在的，然后也有一些酶把它们去掉，感觉还是受到一些调控的，所以接下去要研究修饰到底是干什么的。当然这也跟技术发展相关，新的研究方向要有可供探索工具以后才有可能探索，我觉得现在的技术去探索修饰应该是可以了。
顾 超：主要有哪些技术？
陈雪梅：最重要的就是核酸质谱技术。我们要把RNA打断成核苷酸，然后检测RNA修饰。北大目前做核酸质谱的平台还不是那么方便，所以我们正在筹建“核糖核酸北京研究中心”(简称RNA中心/BEACON)，也在努力搭建核酸质谱技术平台。其次就是组学技术，要开发一些方法，能够在转录组的水平上检测有修饰的RNA。另外，AI的技术平台非常重要。RNA中心现在也在建AI的平台，不是建算力平台，而是招募计算生物学的专家。
对植物研究的展望
顾 超：与动物相比，植物中小RNA的行为和功能有什么独特之处？
陈雪梅：生物的演化挺有意思的。科学家们普遍认为RNA干扰（RNAi）这种基因沉默机制在动植物分化之前就已经存在，RNAi使用的是一种被称为小干扰RNA（siRNA）的小RNA。microRNA（miRNA）是一种在生物合成和作用机制上与siRNA相似的小RNA，但在植物和动物中的序列没有同源性，这可能是miRNA基因快速演化的结果。在植物家族中，比如水稻和拟南芥，一个是单子叶，一个是双子叶，他们每个里面都有几百个miRNA，但是两个共有的miRNA也就20多个。所以miRNA序列在不同植物的分支里面也是变化得很快的。
顾 超：那么研究方法上植物和动物有什么不同吗？
陈雪梅：方法差不多的，我们也使用模式生物来进行研究。我们发现植物的小RNA是有一个甲基化修饰的，那么我们就去看动物的小RNA有没有修饰？结果发现绝大多数miRNA没有，但在其他小RNA中也有修饰，比如说在piRNA和siRNA等其他类型的小RNA中。所以我们在植物中的研究也可以指导动物中类似的研究，这是融会贯通的。因为生物学是一门综合研究学科，许多基本的分子机制是保守的。
顾 超：您认为在植物学研究领域中，目前最重要、最值得深入研究的科学问题是哪几个？
陈雪梅：第一，植物在演化过程中发生了大规模的遗传变化，比如多倍化，我们人和动物都是双倍体，有的植物可以是4倍体、6倍体等多倍体。这方面我觉得研究的还不太够。从基因组的演化这个角度，这是植物学领域比较独特的问题。
第二，植物中的一些现象我们现在还不太清楚，比如植物与微生物的共生关系研究得还很不够。例如，菌根（mycorrhizae）等微生物如何与植物根系相互作用，甚至如何介导不同植物根系之间的相互作用，都是值得研究的领域。第三，植物的次生代谢跟合成生物学很相关。植物除了和动物一样有初级代谢，还有很多的次生代谢，主要目的是为了吸引或者排斥昆虫。中药实际上就是一些次生代谢产物。这方面的研究是一个大的方向。
第四，植物的质体是特殊而重要的细胞器，叶绿体只是质体的一种。不同形式的植物质体，如淀粉体、有色体等是怎么发育的，怎么从原来像干细胞一样的初生质体分化成了各种各样的质体。在质体生物学中仍然有许多悬而未决的问题，即使是已经研究了很长时间的叶绿体也是如此。第五，植物的营养，特别是对氮、磷等的吸收、运输和利用，跟农业生产的关系很大，这是一个持久的研究课题。
最后，许多植物物种仍未研究或研究不足。我过去主要研究模式植物拟南芥。回国后，作为一个“新”的开始，我在寻找除了拟南芥之外的另一种模式植物来研究，最终决定研究大豆。因为大豆里面很多生物学现象背后的分子机制还不清楚，然后大豆又这么重要。我比较关注的是大豆的生殖发育，希望让大豆能够杂交，以后能够利用杂种优势。
作者系北京大学中国政治学研究中心助理教授。
本文是NSR Interview文章“Xuemei Chen: Original innovation often derives from free exploration”的中文版本，英文原文见：https://doi.org/10.1093/nsr/nwae179
