Cell Symposia功能性RNA 摘要征集 I 陈雪梅、何川等重磅嘉宾论文精选

与北京大学、核糖核酸北京研究中心合办

会议时间：2024年10月20日至22日

会议地点：中国北京 海淀永泰福朋喜来登酒店

摘要征集截止日期：2024年6月14日

早鸟注册截止日期：2024年8月16日

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在单碱基维度上对哺乳动物基因组进行N6-甲基-脱氧腺苷测序

尽管DNA N6-甲基-脱氧腺苷（6mA）在细菌和原生生物中含量丰富，但其在哺乳动物基因组中的存在和功能尚不清楚。我们提出了一种不依赖于抗体，直接读取6mA 测序 （DR-6mA-seq）的方法，其可在单碱基分辨率下检测 6mA。DDR-6mA-seq采用一种独特的基于突变的策略来揭示6mA位点作为错误结合的特征，无需对6mA进行任何化学或酶促处理。我们通过成功定位大肠杆菌 DNA 中充分表征的 G（6mA）TC 基序验证了 DR-6mA-seq的准确性。正如预期的那样，当将DR-6mA-seq应用于哺乳动物系统时，我们发现大多数哺乳动物组织和细胞中的基因组DNA（gDNA）6mA丰度较低；然而，我们确实在小鼠睾丸和胶质母细胞瘤细胞中观察到了不同的 gDNA 6mA 位点。DR-6mA-seq是一种以单碱基分辨率检测6mA的工具，其有助于我们全面了解真核生物中的DNA 6mA。

FMRP 磷酸化通过YTHDF1调节神经元翻译

RNA结合蛋白（RBP）在神经元中调控信使RNA的命运。这里，我们报道了一种机制，即刺激诱导的神经元mRNA翻译是通过YTHDF1结合蛋白FMRP的磷酸化所介导的。从机制上讲，YTHDF1 可以与核糖体蛋白缩合，促进其mRNA靶标的翻译，而FMRP 可以通过将 YTHDF1与核糖体隔离来调节这一过程。在神经元接受刺激后，FMRP 被磷酸化并释放 YTHDF1 以促进翻译过程。我们证明，一种新的 YTHDF1 小分子抑制剂可以逆转类器官模型中与 FMRP 缺陷相关的脆性 X 综合征 (FXS) 发育缺陷。我们的研究结果表明，FMRP 及其磷酸化是神经元发育和刺激过程中活动依赖性翻译的重要调节因子，并发现YTHDF1 是FXS的潜在治疗靶点，FMRP 耗竭引起的发育缺陷可以通过抑制YTHDF1来逆转。

含有Toll-IL-1受体(TIR) 结构域的蛋白质具有NAD-RNA脱帽活性

目前已在多种生物体中发现NAD+作为非经典RNA加帽修饰的存在。生命王国中所有含TIR结构域的蛋白质在防御反应中发挥作用，并且具有水解NAD+的NAD酶活性。在这里，我们证明来自几种细菌和一种古细菌物种中含有TIR结构域的蛋白质可以从NAD加帽RNA (NAD-RNA) 中去除NAM部分。我们发现AbTir（来自鲍曼不动杆菌）对NAD-RNA的去NAM活性特异地产生环状ADPR-RNA，该环状 ADPR-RNA可以在体外通过已知的脱帽酶进一步脱帽。野生型而非催化突变体 AbTir 在大肠杆菌中的异源表达抑制了细胞增殖，并在细胞NAD+水平受到影响之前降低了一部分基因的NAD-RNA水平。总的来说，我们的体外和体内分析结果表明，含有TIR结构域的蛋白可以作为NAD-RNA的脱NAM酶，因而其增加了TIR结构域蛋白在基因表达调控中发挥作用的可能性。

对整个 mRNA 生命周期中的RNA结合蛋白进行时间分辨分

mRNA在其生命周期中不断更换蛋白质伙伴，但由于缺乏时间数据，使我们对mRNA-蛋白质复合物（mRNP）重塑的理解受到限制。在这里，我们通过在人体细胞中通过联合使用脉冲代谢标记、UVA交联、poly(A)+ RNA分离和质谱等方法，提供了时间分辨的mRNA相互作用组数据。这种纵向方法允许对700多种RNA结合蛋白（RBP）在十个时间点进行定量。总体而言，mRNA结合的顺序与已知功能、亚细胞位置和分子相互作用高度一致。然而，我们也观察到了一些令人意外的RBP动态：转录输出（TREX）复合物直到晚期才被检测到，表明TREX可能是在mRNA出核后再进行转录，这挑战了目前同时转录和mRNA核输出的观点。我们还观察到在衰老的mRNP中普遍存在应激颗粒蛋白，表明它们在mRNA生命后期中有着重要作用。为了系统性识别具有未知功能的mRBP，我们利用机器学习将mRNA结合动态与基因本体（GO）注释进行了比较，相关数据可以在chronology.rna.snu.ac.kr上进行探索分析。

由SHAPE-MaP生成人类microRNA初级体结构图谱。

MicroRNA（miRNA）的成熟关键取决于初级转录物（pri-miRNA）的结构特征。然而，确定的pri-miRNA结构的稀缺限制了我们对miRNA成熟的理解。在这里，我们采用引物延伸和突变分析（SHAPE-MaP）进行选择性2'-羟基酰化分析（SHAPE-MaP）（一种高通量RNA结构探测方法）来揭示476个高置信度人类pri-miRNA的二级结构。基于SHAPE的pri-miRNA结构与通过计算模拟得出的结构有很大的不同，特别是在环的顶端和底部部分，这突出了RNA结构预测中对实验数据的需求。通过将结构与高通量处理数据进行比较，我们确定了pri-miRNA的最佳结构特征。序列决定因素在很大程度上受到其结构背景的影响。此外，我们还发现了一个称为凸出GWG基序（bGWG）的元件，其下部茎中具有3'凸出，可以促进加工过程。我们的结构-功能图谱更好地注释了pri-miRNA加工的决定因素，并为设计小发夹RNA和预测miRNA突变的影响提供了实际意义。

MiR34会导致脊髓性肌萎缩，而AAV9介导的MiR34a递送可改善SMA小鼠的运动缺陷

脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种神经退行性疾病，病理特征为选择性脊髓运动神经元丧失（MN）和伴发的肌无力。已知SMN1突变会导致SMA，而通过反义寡核苷酸治疗恢复SMN蛋白水平对改善症状有效。然而，这种方法因成本昂贵、侵入性操作以及不良反应使其应用受到极大限制。在这里，我们试图通过确定可靠的生物标志物来预测治疗效果来克服这些障碍。我们发现在人类和啮齿动物模型中，MiR34在SMA进展过程中持续下调。重要的是，Mir34家族敲除的小鼠显示出轴突肿胀和神经肌肉连接（NMJ）末梢板减少，从而导致SMA的发生。通过scAAV9介导MiR34a的表达能显著改善SMNΔ7小鼠的运动能力，其可能是通过恢复NMJ末梢板大小来实现的。最后，我们观察到在诺西那生钠治疗阶段，I型SMA患者的脑脊液（CSF）中MiR34家族表达呈现持续下降的趋势。诺西那生钠注射前基线CSF MiR34水平预测了患者1年后的运动能力。基于此，我们认为MiR34可能是SMA的生物标志物，因为它与病理学密切相关，并且有助于评估诺西那生钠的治疗效果。

更多重磅嘉宾敬请期待

· Xiaofeng Cao, China

摘要被接受的代表有资格获得“家庭支持奖”（Family Support Awards）

无论是在学术界还是工业界，完成博士学位后的几年是科研事业发展的重要阶段，因此对于许多科学家来说，很难实现工作与生活的平衡。“家庭支持奖” 旨在给早期职业研究人员，包括学生、博士后以及青年科学家，提供育儿相关的资金支持，最高可达 500 美元。凡是参加2024年细胞研讨会，且摘要被接受的早期职业研究人员均有机会获奖！

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https://www.cell-symposia.com/bio-inspired-materials-2023/submit-abstract.html#familysupportawards

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