猫兄科普：闲聊仿制药和原研药的生物等效性（Bioequivalence）

仿制是制药产业中被允许的普遍做法。获得专利的药品被称为“原研药”，当专利到期后，其他药企可使用药物的化学合成物专利，自行开发配方工艺并合法生产仿制药。医学界的共识是，仿制药在剂型、规格、给药途径、质量以及药效和适应症方面，都应与原研药有生物等效性（Bioequivalence）。

仿制药与原研药的有效化学成分应该是一样的。原研药专利到期后，有效成分的分子结构、剂量和理化特性都会公开。比如，“伟哥”的有效成分细节甚至在百度百科都能查到。但是，使这些有效成分能成功地按时在人体内释放，才是药品发挥药效的关键。一粒口服药片，在经过患者的消化系统时，需在适当时间崩解、溶化，释放出有效成分，被胃肠道吸收。

这个过程很有讲究：如果过速，可能导致有效成分吸收太快，血清浓度峰值过高，带来副作用，且药效不够持久；如果欠速，有效成分就可能来不及完全溶出就被排出，药效则发挥不出。

这个过程就要依靠药品使用的辅料与制作工艺，这是药企研发极为核心的资产。以德国拜耳公司生产的阿司匹林肠溶片为例，拜耳拥有独到的制剂技术，它可以使药品在专利过期后依然规避挑战，因为一般的仿制药无法在工艺上实现使药品只在肠道溶解。

原研药厂商，一般拥有多个工艺配方的专利。很多欧美药企在化合物，原料药专利到期后，还拥有数年后才会到期的工艺配方专利，此举可使专利药的利用期限相应延长。

另外，药品的辅料更扮演着关键性角色。辅料，大部分是高分子材料，有一定分子量分布，而非单一成分，这意味着很难使用简单的含量指标检测它。因此，同一名称辅料，如果由不同企业生产，产品差别可能很大。有一些辅料品种，如出现一种或几种特定杂质，其在使用环境下就会产生不确定的药理作用，从而带来安全隐患。

美国食品药品监督管理局（FDA）规定，仿制药审批时，也需申报药品所使用的辅料，及辅料生产企业的生产规范证书（GMP）和检验报告（COA），并提供数据分析的结果。

事实上，对世界各国来说，仿制药都是不可缺少的。美国仿制药协会（The Generic Pharmaceutical Association）报告显示，2013年仿制药为美国健康系统节约高达2390亿美元的经费，这一数据尚未将品牌药品公司面临仿制药竞争时打折等可能发生的费用下降考虑在内。

在欧美市场，对于超过专利期的药品，迫于仿制药竞争压力，药厂多会主动降价，否则销量可能大幅下跌。按照国际市场的经验，仿制药的价格再低，也会保持在原研药价格30％左右。从公共政策角度看，仿制药可以让人们得到相对便宜的药品，降低医保支出。

FDA针对美国在1999年—2004年中仿制药的价格与生产厂家之间的数量关系做过统计，结果显示，当仿制药厂家只有两家时，仿制药价格为原研药的52％；当生产厂家数目增至10家时，其价格降至原研药的26％；当生产厂家数目接近20家时，仿制药的价格仅为原研药的6％。而超低价格，将会使企业不得不在质量上采取妥协。

严格的把关标准是将“生物等效性试验”作为必要指标，即需比对仿制药和原研药在人体内药物有效成分总体吸收程度和血液中能达到的最高药物浓度。FDA专门出版了一本“橙皮书”作为“金标准”（Golden Standard），录入所有专利到期的原研药，规定仿制企业必须从中选择仿制对象。

仿制药生物等效性评价是不存在技术分析上的难题。问题在于决策者能否下定决心，一旦动真格提升药效，就意味着要砍掉一大批不合格的药企。20世纪70年代，美国通过生物等效性评价，淘汰了约6000种不合格药品。

1998年，由于仿制药药效低下，日本也启动了“药品品质再评价工程”，对于药效达不到要求的药品，管理部门给予企业一定时间，允许其二次开发，在这一时间内还无法完成的就必须撤销批号。