说医论药06：乳腺癌分型与治疗
腺癌是从乳房组织发展而来的癌症。乳腺癌根据发病组织的不同可以分为两大类，乳腺导管癌和乳腺小叶癌。我们上次简单介绍了癌症的分期和分级，谈到它们在癌症治疗中的应用。癌症的分期和分级主要是对于肿瘤和癌变细胞形态的观察。为了更深入了解癌症，特别是为了满足新一代靶向药物治疗的需要，对于癌变细胞的分子结构和癌变基因的进一步研究非常重要。癌症的分型，就是根据癌变细胞分子结构特点，对于癌症进行分类，从而使得医生可以根绝癌变细胞的特点制定针对性很强的治疗方法。下面，我们以乳腺癌为例，讨论关于癌症的分子分型。
对于乳腺癌的治疗，除了常规的手术，化疗和放射治疗之外，经常结合使用激素疗法和以单克隆抗体为基础的靶向药物。这些新型药物作用的基础，是乳腺癌细胞表面激素受体。我们知道，激素是一种传递信息的化学信号分子，而激素受体则是靶细胞接受化学信号的特异性很高的信号接收器。激素与受体结合对于调节细胞功能非常重要，在细胞癌变过程也有重要作用。研究发现，乳腺癌细胞中有三种激素受体与癌变有关，对于乳腺癌治疗方法的选择也非常关键。这三种与乳腺癌有重大关系的激素受体，就是雌激素受体（ER），孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体HER2。
雌激素受体（ERs）是细胞内发现的一组蛋白质，可以被雌激素激素激活，在性成熟和妊娠中很重要的作用。雌激素受体在大约70％的乳腺癌病例中过表达，这类癌症称为“ ER阳性”。雌激素与雌激素受体的活性可以引起细胞周期的破坏，细胞凋亡和DNA修复改变，增加了肿瘤形成的机会。 雌激素和ER也与卵巢癌，结肠癌，前列腺癌和子宫内膜癌有关。雌激素受体是否阳性常用于确定乳腺癌病变对他莫昔芬和芳香化酶抑制剂阿那曲唑的敏感性。ER +癌细胞（即具有雌激素受体的癌细胞）的生长依赖雌激素，因此可以用阻断雌激素作用的药物（例如他莫昔芬）对其进行治疗，并且通常预后较好。
孕酮有时也被称为“怀孕激素”，它具有与胎儿发育有关的许多作用。雌激素诱导乳腺组织中孕激素受体PR的表达。孕激素与催乳激素结合，在怀孕期间介导乳腺小泡成熟产乳。在更年期及其后，女性性激素水平降低导致皮肤萎缩，变薄和皮肤皱纹增加，皮肤弹性，紧致度和强度降低。激素替代疗法由单独使用雌激素或与孕激素联合全身性治疗组成，对绝经后妇女的皮肤有益。但是，大多数合成孕激素（如醋酸甲羟孕酮）已被发现，可增加绝经后妇女罹患乳腺癌的风险。
虽然导管癌和小叶癌发生在乳腺的不同部位，但是发生癌变的细胞，从组织学上来说，可能都是一样的。最常见的就是表皮细胞。表皮细胞，不仅存在于皮肤表面，也分布在管状器官内部的粘膜层。人类表皮生长因子以及受体HER2，对于调节表皮细胞生长发育极为关键。HER2基因的扩增和过量表达，跟很多恶性乳腺癌的发生和进展有重大关系。ERBB2基因的过度表达，发生在大约15-30％的乳腺癌中， 它与疾病复发增加和预后不良密切相关。HER2基因过度表达，也跟卵巢癌，胃癌，肺腺癌，和侵袭性形式的子宫癌，例如子宫浆液性子宫内膜癌有关。HER2 +乳腺癌通常比HER2阴性乳腺癌更具侵略性，但是HER2 +癌细胞对诸如单克隆抗体曲妥珠单抗Trastuzumab（与常规化学疗法联合使用）的药物有反应，这大大改善了该类型乳腺癌治疗的预后。
目前常见的乳腺癌可以分为一下六个类别：
原为导管癌DCIS：DCIS是一种非侵入性疾病，是指未扩散到其他组织的乳腺导管内膜中的异常细胞。 DCIS可能会变成浸润性癌症并扩散到身体的其他部位，因此治疗可以降低复发的可能性。由于DCIS是非侵入性的，因此被视为第0阶段。DCIS可以通过部分切除手术和局部放射治疗。放射疗法会引起皮肤变化，并增加将来患继发性癌症的风险。但是，放射治疗可以大大降低癌症复发的风险。有的患者，可能还会建议结合激素治疗。
HER2阳性（人表皮生长因子受体2阳性）：HER2阳性乳腺癌占所有乳腺癌的15-20％，HER2阳性乳腺癌细胞在癌细胞上具有大量的人类表皮生长因子受体2基因和HER2蛋白。HER2阳性乳腺癌的治疗，旨在阻断HER2蛋白受体刺激细胞生长的能力。药物曲妥珠单抗/帕妥珠单抗和palbociclib在治疗HER2阳性转移性乳腺癌妇女中取得了良好效果。这类药物可以与HER2蛋白受体结合，中断细胞接收信号的能力，阻止癌细胞分裂和生长。靶向药物可以与与化学疗法联合使用，并用于预防术后复发。与化学疗法相比，这些疗法对正常健康细胞的损害较小。
素受体阳性（ER +，PR +或两者兼有）：激素受体是包括正常乳腺细胞和某些乳腺癌细胞在内的所有细胞表面的蛋白质，有助于介导雌激素等激素与细胞的相互作用，刺激细胞生长。激素疗法，就是通过阻止人体产生雌激素或孕激素的能力，干扰激素对乳腺癌细胞的作用，从而有助于减慢或阻止激素敏感性肿瘤的生长。前者可以通过切除卵巢或者用药物干扰抑制卵巢功能实现。其副作用可能包括骨质流失，情绪波动，抑郁和性欲减退。选择性雌激素受体调节剂（SERM）与雌激素受体结合，阻止雌激素的活性。例如他莫昔芬可以阻断雌激素在乳腺组织中的作用，可有效治疗术后早期乳腺癌。一些SERM可以治疗晚期或转移性乳腺癌。他莫昔芬的副作用可能包括血栓，中风，白内障，子宫内膜癌和子宫癌，绝经前妇女骨质流失，情绪波动，抑郁和性欲减退的风险。
炎症性乳腺癌：炎性乳腺癌是一种乳腺癌，其中癌细胞会阻塞乳房皮肤中的淋巴管，导致其变红和肿胀。炎性乳腺癌进展非常迅速，在诊断时被认为是III期或IV期。由于乳房中通常没有肿块，因此可能很难通过体格检查或乳房X线照片来诊断这种类型的癌症。通常，最初会被误诊为乳房或上方皮肤的感染，如乳腺炎或蜂窝织炎。炎症性乳腺癌通常通过全身化疗来帮助缩小肿瘤，手术切除肿瘤，然后进行放射治疗。用于治疗炎症性乳腺癌的手术类型通常是改良的根治性乳房切除术。该手术包括切除整个乳房，相邻臂下的大部分或全部淋巴结，有时甚至去除下层胸部肌肉或较小胸部肌肉的内层。手术后，医生可能会进行辅助（手术后）治疗，包括放射治疗，化学疗法，激素治疗，靶向治疗或这些治疗的某种组合，以减少癌症复发的机会。
原位小叶癌LCIS：LCIS是在乳腺小叶中发现异常但非癌细胞的肿瘤细胞。LCIS无创且未扩散到乳腺小叶外，因此可以视为0期。LCIS的治疗重点是降低风险，因为该病不被视为癌症。定期进行乳房自我检查，临床乳房检查(乳房X线照片和MRI）观察监视以防浸润性乳腺癌的发生。由于LCIS通常是激素受体阳性的，因此激素治疗药物可能有效地降低了患LCIS或浸润性乳腺癌的风险。他莫昔芬或雷洛昔芬等药物可用于阻断雌激素的作用并限制异常细胞的生长。一些罹患乳腺癌的高风险女性，例如有悠久的乳腺癌家族史的女性，可以选择称为预防性乳房切除术的预防性手术。
三阴性乳腺癌：如果乳腺癌细胞的雌激素受体，孕激素受体和HER2蛋白呈阴性，则该癌症称为三阴性。三阴性乳腺癌倾向于更具侵略性，全身复发的可能性更高。激素和靶向疗法对于治疗三阴性乳腺癌无效，因为三阴性细胞缺乏这些疗法所针对的受体和蛋白质。一般选择双侧乳房切除术，以去除可能成为癌症的所有乳房组织，然后辅以化疗和放射治疗。