疟原虫免疫疗法 ---- 抗癌新法
疟原虫免疫疗法 ---- 抗癌新法
中国科学院广州生物医药与健康研究院的陈小平研究员及其团队于2004年起，从公开的各种数据库中获得了全球疟疾病例数、癌症死亡率及经济等其他数据，同时与美国哈佛大学的统计学教授合作进行全球的流行病学分析。
统计分析 通过先进的统计模型剔除了各种可能的混杂影响因素，例如相关国家的人均预期寿命，经济水平，地区因素，时间因素和疟疾流行趋势等因素的影响。他们分析了各国50多年的疟疾发病率纵向数据与年龄纠正后的癌症死亡率的纵向数据的相关关系，最终发现，疟疾的发病率与癌症总体死亡率之间确实存在显著的负相关关系。进一步的分析还发现疟疾发病率与肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌等单个实体肿瘤的死亡率也呈显著的负相关关系。也就是说，从全球流行病学数据分析结果看来，疟原虫可能是癌症的天敌。
活鼠实验 一系列的活鼠实验证实疟原虫感染显著抑制恶性实体肿瘤的生长和转移，显著延长肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌等实体肿瘤荷瘤活鼠的寿命。实验中，有部分荷瘤活鼠被完全治愈，给治愈活鼠接种同种癌细胞不成瘤，而接种不同的癌细胞则成瘤，说明治愈活鼠有肿瘤特异性的免疫记忆存在。
作用机理 探讨有关其作用机理显示，1）疟原虫感染激活负责天然免疫的NK细胞和DC细胞，并诱导这些细胞释放细胞因子，杀灭一部分癌细胞，然后癌细胞释放肿瘤抗原并与细胞因子一起激活肿瘤特异性的CD4 T细胞和CD8 T细胞，这些肿瘤特异性免疫细胞激活之后会更有效地杀死癌细胞。2）疟原虫感染也抑制了肿瘤组织中抗肿瘤免疫反应的细胞 (如Treg细胞、MDSC细胞等)，因而解放了肿瘤组织中的免疫抑制微环境，并促进T细胞进入到肿瘤中去，从而更加高效地杀死癌细胞。3）肿瘤会释放一系列信号，对免疫系统施行催眠，而疟原虫感染强烈地唤醒和激活了免疫系统，让免疫系统去识别、杀灭肿瘤。4）疟原虫感染非常显著地抑制肿瘤血管的生成，切断来自肿瘤血管的营养供应，让癌细胞“饿死”。
这种“饿死”癌细胞的分子机制已经初步被阐明，疟原虫感染的红细胞分泌大量的囊泡，囊泡中含有微小的RNA物质，这些微小的RNA进入血管内皮细胞之后抑制一种被称为VEGFR2的受体分子的表达，导致血管内皮细胞凋亡，因而抑制肿瘤血管的形成。
临床试验 2016年起，在多家医院开展疟原虫免疫疗法治疗晚期实体肿瘤的临床试验，在最初的10例中有5例有效，其中2例可能已经被治愈。
1例晚期肺癌患者，经多个疗程的靶向治疗后产生了耐药，在接受疟原虫疗法治疗后1个月余，颈部转移肿瘤病灶消失，肺部原发病灶的性质发生改变，由原先“螃蟹状”变为“斑块状”，经微创手术切除原发肿瘤，发现其失去了恶性肿瘤的表观特征，表面形成了包裹，病理切片检查发现肿瘤内有大量的免疫细胞（如T细胞）浸润。疗程结束后经PE-CT检查全身已无肿瘤病灶，患者过上了正常人的生活，观察1年多无肿瘤复发现象。
另1例是晚期前列腺癌伴多发性骨转移的患者，治疗前骨转移部位疼痛严重，不能正常走路，要口服止痛药，并且对常规抗癌疗法已经耐药。接受疟原虫免疫疗法治疗1个多月后疼痛消失，恢复正常走路，结束疗程时已经无任何症状，出院后完全恢复正常生活，几个月后复查，发现前列腺癌原发病灶的代谢活性消失，观察1年无复发现象。
初步看来，疟原虫免疫疗法效果明显，价格低廉，并能够通过应用青蒿素来控制疟原虫的密度，因而副作用也有限，但仍然要通过几年的时间进行验证。
今后的拓展
1、癌症疫苗 陈小平团队发现上述天然疟原虫具有良好的抗癌功效之后，着手开发以疟原虫为载体的新型治疗性癌症疫苗。因为癌症疫苗是癌症免疫治疗领域的一个重要组成部分，但过去的癌症疫苗研究不算很成功，其原因之一是科学家没有找到很好的癌症疫苗载体。
他们把肿瘤抗原（如肝癌细胞常表达的GPC3）基因克隆到疟原虫的基因组，让疟原虫稳定表达肿瘤抗原，因而开发出新型癌症疫苗，这种疫苗比天然的疟原虫在治疗小鼠肝癌的实验中具有更好的疗效，并且没有观察到副作用的增加。这是世界首次探索利用疟原虫作为癌症疫苗的载体，其研究成果有望成为攻克癌症治疗的突破口。
2、CAR-T细胞技术 CAR-T细胞技术是目前国际上非常火热的癌症免疫治疗新技术，但目前CAR-T细胞技术仅在血液肿瘤的治疗中有显著的疗效，而在实体肿瘤的治疗中几乎无效。其原因之一是实体肿瘤中没有广谱而又特异的靶标。而恶性疟原虫有一种神奇的蛋白质叫VAR2CSA， 它可与各种不同类型的人类癌细胞相结合，但不与人的正常组织和细胞结合。
陈小平团队首次利用这种疟原虫蛋白作为导航系统开发出全球首款广谱特异的CAR-T细胞，并在体外实验中证实该CAR-T细胞可以结合多种不同类型的人类癌细胞，但不与正常人的组织和细胞结合，并在小鼠肺癌模型中证实其有显著的疗效。未来这种新型CAR-T细胞技术可能会在治疗实体肿瘤方面获得重大突破。
小结 陈小平团队通过活鼠模型证明疟原虫感染具有抗癌功效并初步阐明其免疫和分子机理之后，把疟原虫免疫疗法推进到临床试验阶段。同时，他们还打算进一步改造疟原虫并利用疟原虫蛋白开发出一系列新型癌症免疫疗法。